透明细胞肾细胞癌(ccRCC)具有独特的特征，即高度的血管生成和强健的血管化。了解这种异质性背后的机制对于开发有效的治疗策略至关重要。

  3月11日，哈尔滨医科大学与中国科学技术大学研究人员共同在期刊《Oncogene》上发表了研究论文，题为“Downregulation of UBB potentiates SP1/VEGFA-dependent angiogenesis in clear cell renal cell carcinoma”。本研究中，研究表明泛素B(UBB)过表达显著抑制了肾细胞癌细胞的增殖、肿瘤负荷和体内外血管生成。研究结果证明了UBB在抗血管生成治疗中的关键作用，并揭示了UBB作为ccRCC治疗干预的潜在靶点。

  透明细胞肾细胞癌是一种常见的肾癌类型，具有侵袭性组织学特征。前期研究表明，肿瘤微环境是ccRCC的重要组成部分，分别在TCGA-KIRC、GSE53000和GSE53757数据库中分别发现了76、105和48个与ccRCC微环境相关的基因，并从这些基因中筛选出肿瘤微环境相关基因UBB。

  ccRCC通常具有异质性组织学特征，如富含糖原的细胞质、嗜酸性细胞质、细血管网和增大的厚血管结构。这种异质性主要归因于von Hippel-Lindau(VHL)突变。因此，ccRCC细胞表现出以血管内皮生长因子(VEGF)激活为特征的假性缺氧表型，导致其独特的外观。鉴于在更晚期的ccRCC中观察到广泛的新生血管化，治疗方法主要围绕着使用特异性抑制VEGF的TKIs或单克隆抗体靶向VEGF信号通路。目前，许多TKIs作为转移性肿瘤的主要一线治疗选择，在延长无进展生存期方面表现出显著的疗效。然而，一组患者表现出固有耐药性，大多数患者最终获得耐药性，导致最终死亡结果。因此，需要一种新的抗血管生成治疗方案，作为一种可行的策略来优化治疗效果。然而，UBB是否通过调节ccRCC微环境中的SP1-VEGFA轴来调节血管生成过程仍然不为人所知。

  为了研究和验证UBB在体外肿瘤进展中的作用，研究人员使用转染UBB过表达慢病毒(UBB_OE)的肾癌细胞进行了细胞活力，细胞增殖，细胞迁移和细胞侵袭的实验。EdU实验和克隆形成实验结果显示，UBB过表达后肾癌细胞的活力和增殖能力显著降低。此外，通过划痕实验和Transwell实验，研究人员发现UBB过表达抑制了肾癌细胞的迁移和侵袭。

  研究人员还建立了裸鼠移植瘤模型，以验证UBB在体内的疗效。UBB过表达后，肿瘤生长明显受到抑制。称量肿瘤重量并切片进行病理分析。UBB_OE组Ki67和CD31的表达水平较UBB_NC组明显降低。因此，UBB在ccRCC中起着肿瘤生长抑制基因的作用。

  另外，通过对生理过程的全面分析，研究人员还揭示了UBB低表达和血管生成激活之间的潜在关联。大量文献表明，血管生成在ccRCC的发生和发展过程中异常激活。本研究结果支持UBB通过诱导VEGFA表达的调节来调节血管生成的观点。

  UBB抑制肾癌细胞体外血管生成

  总之，本研究揭示了UBB在通过SP1/VEGFA信号阻滞ccRCC生长和血管生成中的重要性。UBB在增强抗血管生成治疗和克服帕唑帕尼耐药方面的潜力为缓解ccRCC提供了一种有前景的创新策略。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41388-024-03003-6#Sec9