3月4日，北卡罗来纳大学(University of North Carolina at Chapel Hill, UNC)杨阳、Cyrus Vaziri课题组(共同通讯作者)，重庆大学附属肿瘤医院程兴博士和哈尔滨医科大学安静博士(并列第一作者)，以及博士研究生楼继通 (UNC)、顾琦晟(中科院上海免疫与感染研究所)等在期刊《Nature Communications》上联合发表了题为“Trans-lesion synthesis and mismatch repair pathway crosstalk defines chemoresistance and hypermutation mechanisms in glioblastoma”的研究论文。研究人员揭示了跨损伤合成(Trans-lesion synthesis, TLS)和错配修复(Mismatch repair, MMR)通路间的相互作用，这一发现为理解胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)中的化疗耐药和高变异机制提供了新的视角。

  GBM是一种高度恶性的脑肿瘤，治疗难度大，预后不佳。传统治疗方法包括手术、放疗及化疗，其中替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)是目前唯一的一线化疗药物。TMZ能引起DNA损伤，特别是O6-甲基鸟嘌呤(O6-Methylguanine, O6mG)的形成，进而阻断DNA复制和细胞周期，导致细胞死亡。然而，大多数GBM病例对TMZ存在原发抗性，或在治疗过程中快速发展出耐药性，导致疾病复发。尽管TMZ诱导的DNA损伤响应和修复机制已被部分阐明，但具体如何影响GBM细胞的化疗耐药和超突变性仍不完全清楚。

  E3泛素连接酶RAD18(介导TLS)和MMR通路的相互作用对于理解GBM的TMZ耐药性至关重要。本研究表明，RAD18在TMZ处理的GBM细胞中被激活，并通过MMR依赖方式促进了TMZ诱发的DNA单链断裂缺口填充和细胞存活。敲除RAD18后能够显著增加GBM细胞对TMZ的敏感性。进一步，通过CRISPR筛选揭示了RAD18与多个DNA损伤应答(DDR)通路的交互作用，帮助GBM细胞耐受TMZ的毒性。

  对TMZ处理后GBM细胞的突变特征分析，揭示了RAD18介导无错损伤旁路(error-free lesion bypass)修复DNA单链缺口，终止由于O6mG:T错配引发且具有高度细胞毒性的MMR无效循环(Mismatch repair futile cycling)，促使细胞耐受TMZ并且降低TMZ诱发的C>T的突变(见图)。同时，RAD18还介导易错损伤旁路(error-prone lesion bypass)修复其他TMZ诱导的DNA损伤，与碱基切除修复通路(Base excision repair , BER)有联合致死作用。此外，研究还发现使用TMZ治疗的GBM患者中，低RAD18表达与复发时的超突变相关，这进一步证实了RAD18在GBM化疗耐药和超突变中的关键作用。

  RAD18介导TMZ诱导的DNA损伤修复示意图

  本研究揭示了RAD18与MMR通路的交互在TMZ抗性和GBM基因组超突变中的核心作用。RAD18的激活是GBM细胞对抗TMZ诱导DNA损伤的关键机制。本研究扩展了对TMZ耐药分子机制的认识，也为针对RAD18途径的新疗法开发提供了可能性。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41467-024-45979-5