胰腺肿瘤，主要是胰腺导管腺癌(PDAC)，是一种高度致命的实体器官恶性肿瘤。胰腺肿瘤的发生受到肿瘤细胞的分子变化和肿瘤微环境(TME)的相应变化的复杂调控。

  癌症相关成纤维细胞(CAF)在PDAC肿瘤微环境中大量存在，在肿瘤的发生、转移、代谢重编程、免疫逃逸和耐药性方面发挥着关键作用。CAF在起源、表型和功能方面表现出显著的异质性，包括通过单细胞RNA测序确定的肌成纤维细胞CAF(myCAF)、炎性CAF(iCAF)和抗原呈递CAF(apCAF)。这些不同的CAF亚群通过细胞因子和代谢物的分泌影响肿瘤和免疫细胞，塑造其促瘤或抗瘤功能。尽管CAF异质性受到来自肿瘤细胞和肿瘤微环境信号的空间调节，但肿瘤内在因素，特别是表观遗传失调，对CAF表型和功能多样性的影响仍不清楚。

  2024年4月4月，上海交通大学医学院附属仁济医院薛婧团队在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Tumor cell-intrinsic epigenetic dysregulation shapes cancer-associated fibroblasts heterogeneity to metabolically support pancreatic cancer 的研究论文。

  该研究在组蛋白甲基转移酶SETD2缺陷型胰腺肿瘤中发现了一类富脂型癌症相关成纤维细胞(CAF)，肿瘤细胞内在的表观遗传失调重塑了癌症相关成纤维细胞(CAF)的异质性，从而在代谢上促进胰腺癌，并为SETD2缺陷型胰腺癌患者的精准诊疗提供了潜在新策略。

  肿瘤细胞中的表观遗传的改变广泛存在，并影响肿瘤发生。除了在肿瘤细胞中的作用外，新证据强调了表观遗传失调对肿瘤微环境的影响，包括间质细胞和免疫细胞。

  SETD2是一种主要的组蛋白H3K36me3甲基转移酶，其突变和/或拷贝数变异(CNV)在各种肿瘤类型中普遍存在。因此，为SETD2突变或缺陷的癌症患者开发个性化治疗方案具有广泛的转化意义。薛婧团队最近的研究揭示了SETD2基因缺陷与胰腺肿瘤发生和免疫逃逸有关。

  胰腺导管腺癌(PDAC)的肿瘤微环境(TME)涉及癌症相关成纤维细胞(CAF)的显著积累，作为宿主对肿瘤细胞的反应之一。在PDAC中，转录上多样化的CAF群体的起源和功能仍然不清楚。肿瘤细胞内源性基因突变和表观遗传失调可能重塑肿瘤微环境，但它们对CAF异质性的影响仍然难以捉摸。

  SETD2是一种组蛋白H3K36me3甲基转移酶，是一种肿瘤抑制因子。该研究通过单细胞RNA测序，在Setd2基因缺陷的胰腺肿瘤中发现了一个由ABCA8a标记的富脂型CAF亚群。研究结果表明，肿瘤内源性SETD2缺失通过异位获得H3K27Ac释放BMP2信号，导致癌症相关成纤维细胞(CAF)向脂质富集表型分化。富脂型CAF通过ABCA8a转运体提供线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)所需的脂质来促进肿瘤进展。

  总的来说，该研究将癌症相关成纤维细胞(CAF)异质性与肿瘤细胞表观遗传失调联系起来，突显了CAF和胰腺肿瘤细胞之间以前未被重视的代谢相互作用，揭示了SETD2缺失在重塑CAF以支持肿瘤能量需求中的作用，提示了将氧化磷酸化(OXPHOS)作为靶向治疗SETD2缺陷的胰腺导管腺癌(PDAC)患者的潜在策略。

  论文链接：

  https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(24)00090-4