2024年4月5日，上海交通大学贾伟、郑晓皎及复旦大学刘铁民共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Gut bacteria-driven homovanillic acid alleviates depression by modulating synaptic integrity”的研究论文，该研究在抑郁症患者和小鼠抑郁症模型中观察到肠道细菌种类减少，包括长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)和肠道罗斯拜瑞氏菌(Roseburia intestinalis)，以及神经递质高香草酸(HVA)。

  虽然肠道罗斯拜瑞氏菌不直接产生HVA，但它提高了长双歧杆菌的丰度，导致HVA的产生。这突出了肠道微生物群在调节肠道神经递质产生方面的协同相互作用。给慢性不可预测的轻度应激(CUMS)和皮质酮(CORT)诱导的抑郁症小鼠模型服用HVA、长叶曲霉或肠肠曲霉可显著改善抑郁症状。机制上，HVA通过防止微管相关蛋白1轻链3 (LC3)和SQSTM1/p62蛋白过度降解，保护海马神经元突触前膜，从而抑制突触自噬死亡。这些发现强调了肠道微生物代谢在调节突触完整性中的作用，并为抑郁症的潜在新治疗策略提供了见解。

  抑郁症是一项重大的全球健康负担，2019年冠状病毒病大流行对精神健康的不利影响加剧了这一负担。尽管抑郁症是对公众健康的最大挑战，但由于其复杂的发病机制、患者之间的个体差异、环境和其他因素的影响，抑郁症仍未得到充分治疗。现有的临床治疗抑郁症的药物往往表现出有限的效果，导致重性抑郁症的复发率很高。此外，某些广泛使用的抗抑郁药物可能会导致或加重患者的抱怨，从而引发了与抑郁症及其治疗相关的一些负面考虑。因此，迫切需要探索创新的治疗策略和药理机制。

  肠脑轴促进肠道微生物群和代谢物之间的双向交流，已成为治疗抑郁症的一个有希望的靶点。全面了解肠道微生物与抑郁症之间复杂的分子关系对于开发新的治疗方法至关重要。尽管肠道微生物群的调节作为一种潜在的治疗靶点在抑郁症研究中引起了相当大的关注，但特定细菌和药理学活性代谢物在抑郁症治疗中的功能作用在很大程度上仍未被探索。而以前的文献主要集中在利用微生物群或代谢物作为抑郁症的诊断指标，最近的一项研究建立了抑郁症严重程度与血清脯氨酸水平之间的因果关系，揭示了代谢物在抑郁症发病机制中的作用。然而，代谢物干预在缓解抑郁症方面的治疗效果的探索有限，需要阐明肠道微生物群、代谢和抑郁症之间的信号通路。

  模式图(Credit: Cell Metabolism)

  该研究表明长双歧杆菌产生HVA，并通过含有肠道罗斯拜瑞氏菌的混合益生菌等增强HVA，可以有效缓解抑郁，调节突触完整性。口服补充HVA联合混合益生菌鸡尾酒显示出良好的治疗潜力。这些发现强调了肠道微生物群在调节突触完整性中的作用，并为抑郁症的新治疗策略提供了见解。

  原文链接https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.03.010