胰腺导管腺癌(PDAC)的特点是免疫抑制性肿瘤微环境(TME)对免疫治疗产生抵抗力。肿瘤相关巨噬细胞在TME中含量丰富，可调节T细胞反应。骨髓基质抗原 2 阳性 (BST2) 巨噬细胞在 Kras+G12D/+ 中增加;Trp53R172H/+;PDAC进展期间的Pdx1-Cre小鼠模型。然而，它们在PDAC中的作用仍然难以捉摸。

  2024年4月10日，浙江大学梁廷波、章琦团队在《Cell Reports》上发表题为“IFNα-induced BST2 tumor-associated macrophages facilitate immunosuppression and tumor growth in pancreatic cancer by ERK-CXCL7 signaling+”的研究论文，研究提供了对BST2巨噬细胞调节CD8 T细胞耗竭机制的见解，并表明抗CXCL7和抗PD-L1的组合代表了PDAC治疗的一种有前途的策略。

  众所周知，胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命疾病，会逐渐导致无效的手术切除或化疗。尽管免疫检查点阻滞剂(ICBs)对不同肿瘤的临床结果很有希望，但由于PDAC的免疫抑制性肿瘤微环境(TME)由癌相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞(TAM)、T细胞和B细胞、树突状细胞(DCs)、自然杀伤细胞等组成，因此PDAC的耐药性仍然很常见。TAMs在TME中含量丰富，在PDAC进展过程中与癌细胞相互作用并共同进化，从而发挥动态作用。由于TAMs的可塑性和多样性特性，包括其抗肿瘤和促肿瘤功能，TAMs作为潜在治疗靶点的作用需要深入阐明。临床前模型表明，ICB与 TAM 靶向药物(如集落刺激因子 1 (CSF-1)/CSF-1 受体 (CSF-1R) 抑制剂、布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂和 CD40 激动剂抗体)的组合改变了 TAM 的表型并增加了癌症中 CD8 T 细胞的活性。据报道，TAM 的 M1 和 M2 极化亚群在血管生成中起着不同的作用，如免疫抑制、肿瘤生长和转移。然而，这些由 CD206、CD163、CD86 或主要组织相容性复合物 (MHC) II 定义的经典亚群不足以适合和精确描述 TAM。因此，更多地了解 PDAC 内 TME 免疫抑制环境的潜在 TAM，对于改善治疗反应和患者生存至关重要。

  BST2，也称为系绳蛋白、CD317 或 HM1.24，是一种跨膜糖蛋白，在防御病原体和激活免疫反应方面起着重要作用。它还会影响肿瘤细胞生物学。例如，它介导癌细胞的细胞间接触，增加细胞周期S期的细胞群，并控制侵袭能力，从而促进肿瘤细胞存活。BST2 的上调还与结直肠癌、神经胶质瘤、乳腺癌、肝细胞癌和胃癌等实体瘤的发展有关。然而，BST2 TAMs在PDAC进展中的功能和机制仍有待阐明。

  巨噬细胞的分化是由肿瘤中的各种细胞因子触发的，随后发展出各种功能。例如，CSF-1 诱导 CSF-1RCD163 巨噬细胞抑制 T 细胞活化，而粒细胞-巨噬细胞 CSF 上调 II 类巨噬细胞以刺激 T 细胞增殖CD80MHC。因此，刺激 BST2 TAM 影响 PDAC 进展的因素值得进一步分析。BST2 被描述为干扰素 [IFN]α诱导蛋白家族的成员，并限制感染细胞释放包膜病毒。同时，IFNα 与 IFNα 受体 (IFNαR) 结合并激活 JAK1，导致 STAT1 和 STAT2 磷酸化，然后与 IRF9 形成复合物。这种磷酸化的 IRF9 易位到细胞核并产生 IFN 刺激的基因 (ISG)。ISG是响应IFN而激活的基因，表现出广泛的活性，特别是在抵抗和控制病原体方面。BST2 是针对病毒复制周期后期阶段的已确定效应子中特征最充分的 ISG 之一。然而，IFNα 在 PDAC 中激活 BST2 TAM 中的作用仍有待确定。有趣的是，IFNα 是一种免疫调节和抗肿瘤细胞因子，用于治疗包括乳腺癌、前列腺癌和转移性黑色素瘤在内的恶性肿瘤。遗憾的是，由于耐药性，其治疗效果不尽如人意，这可能是由TME免疫抑制引起的。累积证据表明 IFNα 信号转导与 T 细胞浸润有关;因此，与免疫疗法联合使用可能会改善临床结果。这些自相矛盾的结果凸显了PDAC微环境的复杂性。因此，阐明 PDAC 中 IFNα 诱导的 BST2 TAM 的机制可能有助于增强免疫治疗的临床益处。

  我们的研究结果揭示了 BST2 巨噬细胞水平与 PDAC 患者预后之间的负相关。此外，在BST2巨噬细胞上调的肿瘤中观察到CD8 T细胞耗尽的比率增加。从机制上讲，BST2巨噬细胞通过ERK通路分泌CXCL7，并与CXCR2结合激活AKT/mTOR通路，促进CD8 T细胞耗竭。CXCL7 和程序性死亡配体 1 的联合阻断成功地减缓了肿瘤生长。此外，巨噬细胞中的cGAS-STING通路激活诱导干扰素(IFN)α合成，导致PDAC TME中BST2过表达。本研究提供了对 IFNα 诱导的 BST2 巨噬细胞通过 ERK-CXCL7 信号转导驱动免疫抑制 TME 以调节 PDAC 中 CD8 T 细胞耗竭的见解。

  总之，本研究确定 PDAC TME 中 BST2 巨噬细胞的富集与不良预后相关。此外，BST2巨噬细胞分泌的CXCL7通过CXCR2/AKT/mTOR通路介导CD8 T细胞耗竭。阻断 CXCL7 和 PD-L1 似乎是反应性抗 BST2 巨噬细胞肿瘤免疫的有效方法。我们的工作进一步验证了胰腺癌细胞中的mtDNA应激和损伤激活了巨噬细胞中的cGAS-STING-IFNα通路，然后诱导了BST2的表达。靶向 BST2 巨噬细胞和 CXCL7 可能为 PDAC 免疫治疗提供潜在机会。

  参考资料：

  https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(24)00416-9#%20