溶瘤病毒(Oncolytic viruses，OV)已经成为一种非常具有吸引力的癌症治疗方式，溶瘤病毒以癌细胞为目标，而又不影响正常细胞，通过在癌细胞内复制，导致癌细胞裂解，同时，溶瘤病毒还能激活肿瘤微环境(TME)。

  将溶瘤病毒与癌症免疫疗法相结合，有可能进一步重塑肿瘤微环境(TME)和免疫细胞激活，增强免疫检查点抑制剂对低反应或无反应肿瘤的疗效。

  截至目前，溶瘤病毒的治疗仅限于向肿瘤部位注射给药，需要全身抗肿瘤反应才能对非注射部位有效。静脉注射溶瘤病毒能够靶向所有的肿瘤部位，从而提高疗效。然而，静脉注射会导致人体产生抗病毒中和抗体，这严重限制了后续的重复给药。

  为了最大化病毒免疫疗法的潜力，必须制定避免被人体内抗体中和的策略。重靶向、细胞载体、聚合物涂层，以及脂质体等方式已被用于保护溶瘤病毒免受中和抗体作用，但这些研究还尚未进展到临床阶段。近年来，mRNA 疫苗的广泛应用为脂质纳米颗粒(LNP)载体系统的发展铺平了道路，也为克服静脉给药的挑战带来了希望。

  2022年10月7日，溶瘤病毒疗法开发公司 Oncorus 的研究人员在 Nature Communications 期刊发表了题为：Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer 的研究论文。

  研究团队开发了一种完全由人工合成的 RNA 病毒——Synthetic RNA virus，通过脂质纳米颗粒(LNP)递送 RNA 病毒基因组(vRNA)，将解决溶瘤病毒重复静脉给药的局限性，提高溶瘤病毒的治疗潜力。

  这一合成病毒具有良好的耐受性，并在多种肿瘤模型中证明了在静脉注射后能够选择性杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤溶解和抗肿瘤功效。

  在这项研究中，研究团队选择了两种病毒——塞尼卡谷病毒(SVV)和柯萨奇病毒A21 (CVA21)，它们具有良好的溶瘤活性和临床安全性。这两种病毒的基因组是正义单链 RNA，在进入肿瘤细胞后，足以启动病毒生命周期。该研究报道了人工合成的 SVV 和 CVA21 的 RNA 病毒基因组(vRNA)传递和复制。

  研究结果表明，这一合成病毒具有良好的耐受性，并在多种肿瘤模型中证明了在静脉注射后能够选择性杀伤肿瘤细胞，导致肿瘤溶解和抗肿瘤功效，还能增强 PD-1 抑制剂的抗肿瘤户型。这一合成病毒平台将解决溶瘤病毒重复静脉给药的局限性，提高溶瘤病毒的治疗潜力。

  Oncorus 公司是一家临床阶段的溶瘤病毒疗法开发公司，成立于2015年，并于2020年10月在纳斯达克上市，上市之初市值为3.4亿美元，但目前其市值仅为2000万美元。

  Oncorus 有两条主要的研发管线：分别是改良单纯疱疹病毒和合成病毒。

  在改良溶瘤病毒方面，有两款在研疗法，均使用单纯疱疹病毒(HSV)，分别是 ONCR-177(用于治疗黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌和三阴性乳腺癌)，以及 ONCR-GBM(用于治疗胶质细胞瘤等中枢神经系统癌症)，前者处于1期临床试验阶段。

  在合成病毒方面，有两款在研疗法，均使用脂质纳米颗粒(LNP)递送 RNA 病毒基因组(vRNA)，分别是ONCR-021，ONCR-788，前者编码优化的柯萨奇病毒A21 (CVA21)，用于治疗非小细胞肺癌、肝细胞癌、透明细胞肾细胞癌、黑色素瘤，预计将在2023年年中向 FDA 提交 IND 申请。后者编码优化的塞尼卡谷病毒(SVV)，用于治疗小细胞肺癌、前列腺癌，以及其他神经内分泌癌症，将在 ONCR-021 之后提交 IND 申请。

  参考资料：https://www.nature.com/articles/s41467-022-33599-whttps://www.oncorus.com/pipeline/