胖瘦本质上是未成熟的脂肪细胞（脂肪祖细胞）变成燃烧脂肪的细胞还是储存脂肪的细胞的过程。在脂肪细胞来源上，间充质干细胞 (Mesenchymal stem cells，MSC) 可以分化成其他细胞类型的干细胞，包括脂肪细胞和成纤维细胞。研究人员发现，高脂肪饮食可以诱导 MSCs分化为储存脂肪的细胞，而运动可以逆转这种作用。

脂肪燃烧还是储存，受基因控制

肥胖是能量平衡的结果，即能量摄入超过消耗，导致能量储存在白色脂肪细胞中。能量平衡受食物消耗和身体活动的调节，通过富含线粒体的棕色脂肪细胞中的组成性产热和米色脂肪细胞中的可诱导产热以热量形式耗散的能量(表1)。

表1 脂肪的种类信息

我们熟知的体重指数（Body mass indix，BMI）具有很强的遗传倾向，其遗传率高达40%-80%。与BMI相关的基因在下丘脑中表达并在食欲调节中发挥作用，最强的全基因组关联信号位于基因FTO区域。FTO等位基因以组织自主的方式抑制脂肪前体细胞中的线粒体产热。

麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室成员Manolis Kellis教授致力于研究肥胖风险相关因素。2015年，Kellis教授对与肥胖风险密切相关的 FTO基因区域进行了研究，发现该区域的基因控制着一条通路，该通路控制未成熟脂肪细胞变成燃烧脂肪的细胞或储存脂肪的细胞[1]。运动训练对于肥胖和糖尿病的预防和治疗至关重要，也促使Kellis教授思考运动是如何在细胞水平上作用于脂肪祖细胞，以期发现与肥胖相关的生物标志物和治疗靶点。

运动通过影响间质干细胞的分化，影响脂肪细胞的变化

2022年，为了解答运动与脂肪细胞的关系，Kellis教授以小鼠为研究对象，并将小鼠分为四组：正常饮食+久坐、正常饮食+锻炼、高脂饮食+久坐以及高脂饮食+锻炼。随后，研究人员收集了安乐死小鼠三种类型的脂肪组织：骨骼肌、内脏白色脂肪组织和皮下白色脂肪组织，并进行单细胞RNA测序，对53种因运动而被激活或抑制的基因进行全面分类(图1)[2]。

图1 研究设计(图源：[2])

1、高脂饮食和运动如何影响间充质干细胞分化？

通过对三种脂肪细胞测序分析发现，高脂饮食可以调节间充质干细胞分化为脂肪储存细胞的能力，从而促进脂肪储存;高脂肪饮食还刺激间充质干细胞分泌重塑细胞外基质的因子，而细胞外基质是一种围绕和支持体内细胞和组织的蛋白质和其他分子网络。这种重塑有助于为扩大的脂肪储存细胞提供结构空间;高脂饮食下调I型干扰素信号传导和防御反应，从适应性免疫反应转变为炎症反应。随着脂肪细胞的脂质超载，细胞压力变大导致低度炎症，这种炎症长期存在全身各处，是肥胖不利影响的因素之一。运动可逆转高脂肪饮食造成的脂肪储存、细胞外基质重塑和降低炎症反应

2、高脂饮食与运动影响身体的昼夜节律

昼夜节律是24小时控制许多功能的周期，如睡眠到体温、激素释放和消化。研究人员将研究的结果与代谢特征相关的人类基因数据库进行了比较，发现两个昼夜节律基因DBP和CDKN1A具有与人类肥胖风险较高相关的遗传变异。运动会促进调节这些节律的基因的表达，而高脂饮食则会抑制其表达。因此，运动诱导的小鼠和人类昼夜节律基因可能充当间充质干细胞分化的调节剂，进而影响全身代谢功能。

Kellis教授表示：“了解驱动运动有益效果和高脂饮食有害影响的分子机制非常重要，这样我们才能了解如何进行干预并开发出模拟运动影响的药物。我们在研究中发现运动确实可以对整个身体产生重大影响。高脂肪饮食以一种方式改变所有细胞和系统，而运动几乎以相反的方式恢复了它们。此外，昼夜节律是一个非常重要的环节，肥胖和运动直接影响外周器官的昼夜节律，可以系统地调节间充质干细胞以及免疫系统功能。如果可能的话，每个人都应该健康饮食和勤于锻炼。这项研究让我们了解到，现在可以更好地选择肥胖相关疾病的治疗途径、特定基因以及特定的分子和细胞过程。”

参考资料：

[1]Claussnitzer M, Dankel SN, Kim KH, et al. FTO Obesity Variant Circuitry and Adipocyte Browning in Humans. N Engl J Med. 2015 Sep 3;373(10):895-907. doi: 10.1056/NEJMoa1502214. Epub 2015 Aug 19. PMID: 26287746; PMCID: PMC4959911.

[2]Yang J, Vamvini M, Nigro P, et al. Single-cell dissection of the obesity-exercise axis in adipose-muscle tissues implies a critical role for mesenchymal stem cells. Cell Metab. 2022 Oct 4;34(10):1578-1593.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2022.09.004. PMID: 36198295; PMCID: PMC9558082.