背景: 以往的研究表明，基线甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数与心血管疾病(CVD)之间存在显著关系。然而，TyG指数对心血管疾病的长期影响尚不清楚。本研究旨在探讨累积TyG指数与心血管疾病风险之间的关系。

  方法: 在本研究中，我们招募了2006 - 2013年参加开滦研究的连续4次检查中未出现卒中、心肌梗死和癌症的个体。累计TyG指数由平均TyG指数乘以两次连续检查间隔时间计算。累积TyG指数水平分为4个四分位数组：Q1组，≤50.65(作为参考组)，Q2组，50.65- 53.86, Q3组，53.86 -57.44,Q4组，>57.44. 通过多变量Cox比例风险模型估计累积TyG指数与心血管疾病风险之间的关联。

  结果: 共有44064人参与最终分析。平均随访6.52 -1.14年，心血管疾病、心肌梗死和卒中分别在2057年、395年和1695年发生。与Q1组相比，TyG指数中发生CVD的风险随着累积四分位数的增加而增加，在调整多个潜在混杂因素后，CVD事件的危险比在Q2为1.25(1.08-1.44)，在Q3为1.22(1.05- 1.40)，在Q4为1.39(1.21 -1.61)。TyG指数暴露时间越长，心血管疾病风险越高。亚组和敏感性分析结果相似。

  结论: 累积TyG指数与CVD风险增加相关。将TG和FBG维持在理想范围内，更好地控制累积TyG指数对心血管疾病的预防具有重要意义。

  创新点：通过重复测量分析来探讨TyG指数与心血管病关系

  背景

  根据流行病学研究，心血管疾病仍然是全球慢性非传染性疾病发病率和死亡率的主要原因。尽管随着生活水平和医疗水平的提高，心血管疾病的预后有所改善，但心血管疾病的高发仍然是一个主要的健康问题。慢性疾病如糖尿病和高血压是导致当前心血管疾病流行的主要可变危险因素。此外，不健康的行为因素(包括吸烟、久坐不动、肥胖)进一步加重了心血管疾病的负担，这些风险因素也加剧了死亡风险。因此，确定有效的心血管疾病预防策略已成为全球公共卫生的优先事项。

  流行病学和病理生理学研究表明，胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)可能是血管内皮功能障碍和CVD的主要原因。用空腹血糖(FBG)和甘油三酯(TG)计算甘油三酯-葡萄糖(TyG)指数。此外，多项队列研究表明TyG指数是CVD发生的危险因素。TyG指数是一个随时间变化的动态条件，但以前的结果可能是由于有限的样本量和较短的下降周期，并且关于累积TyG指数和心血管疾病发病率之间的关系仍然存在不确定性。这些特征没有考虑到每个TyG指数的暴露时间和这些特征可能传达的风险。因此，在本研究中，我们通过开滦研究的大型社区前瞻性队列研究来确定累积TyG指数(一种综合了TyG指数水平和暴露时间升高的指标)对发生CVD风险的影响。

  试验设计

  纳入标准：中国唐山开滦集团的员工和退休人员101510名参与者(81110名男性和20400名女性；2006年6月至2007年10月，在开元集团所属的11家医院接受临床和实验室检查，并完成问卷访谈。随后的检查包括人体测量、心血管危险因素测量和自我报告问卷(包括收入、教育程度、饮酒等)，大约每两年进行一次，直到2017年12月 (2008/09、2010/11、2012/13、2014/15和2016/17)。就我们的调查而言，参加者如连续参加第二次(2008/09)、第三次(2010/11)及第四次(2012/13)考试，便符合调查资格。如果参与者在2012年或之前分别患有普遍的心肌梗死(MI)、中风或癌症，或在任何一次检查中遗漏FBG或TG数据，或BMI> 45 kg/m 2数据，则被排除。

  这项研究是按照《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的，并得到开滦总医院伦理委员会的批准。所有参与者同意参加研究，并提供书面知情同意书。

  所测指标：所有生化指标包括TG、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高敏c反应蛋白(Hs-CRP)、FBG、尿酸(UA)、等在日立747自动分析仪(日立，东京，日本)上进行测量。高血压定义为收缩压140 mmHg或舒张压90 mmHg，自述高血压病史，或使用任何抗高血压药物。糖尿病定义为空腹血糖7.0 mmol/L，自述糖尿病史，或使用抗糖尿病药物。

  TyG指数计算：ln(空腹TG [mg/dL]× FBG [mg/dL]/2)

  累计TyG指数定义：每对连续检查的平均TyG指数乘以历年连续两次检查之间的时间之和: [(TyG index2006+ TyG index 2008 ) /2 ∗ time 1−2 ]+[(TyG index2008 + TyG index 2010 )/2 ∗ time 2−3 ]+[(TyG index 2010 + TyG index 2012 )/2 ∗ time 3−4 ]。

  心血管疾病随访：在首次记录心血管疾病事件、全因死亡或2019年12月31日随访结束时结束，以先发生者为准。心血管疾病的类型包括心肌梗死和中风。我们使用ICD -10修订码来识别CVD病例(MI为I21，卒中为I6)。心血管疾病诊断数据库来自市社会保险机构和医院出院登记，并在随访期间每年更新。一个专家小组收集和审查了11家当地医院的年度出院记录，以确定哪些病人疑似心血管疾病。根据世界卫生组织心血管疾病标准中的多国趋势和威慑物监测，根据患者的临床症状、心电图和心肌酶的动态变化来诊断心肌梗死。中风的诊断依据是神经体征、临床症状和神经影像学检查，包括计算机断层扫描或磁共振成像，符合世界卫生组织标准。

  统计分析：连续变量比较按分布采用方差分析或Kruskal Wallis检验，分类变量比较采用卡方检验。Kaplan Meier法计算CVD的累计发生率及CVD亚群。Cox比例风险模型以年龄为时间刻度，通过累积TyG指数来估计CVD发生的风险比(HRs)，并根据基线混杂因素进行调整，包括性别、收入(高、中、低类别)、受教育程度、饮酒(是或否)、吸烟(是或否)、体育锻炼(积极或不积极)、糖尿病、高血压、降脂药物、BMI、静息心率(RHR)、HDL-C、LDL-C、UA、Hs-CRP。采用全条件规范法SAS MI程序对缺失协变量进行多重归算。结果与排除协变量缺失的参与者的分析是一致的。比例风险假设采用Schoenfeld残差检验。为了检验我们结果的稳健性，我们进行了几个敏感性分析。首先，我们排除随访前2年发生的事件，以尽量减少潜在的反向因果关系。其次，我们排除糖尿病或接受低脂药物治疗的参与者并进行重复分析。第三，在基线时对TyG指数进行额外调整。所有分析均使用SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC)进行，双尾alpha水平为0.05。

  结果分析

  1)参与者的基线特征

  2)2013 - 2019年累计TyG指数与CVD的关系(n = 44,064)

  表2按累积型TyG指数分类报告了CVD发病率和多变量HR亚型。与Q1组相比，Q2组(HR 1.25;95% CI 1.08, 1.44)， Q3组(危险比1.22;95% CI 1.05, 1.40)和Q4组(危险比1.39;1.21, 1.61)发生CVD的风险显著升高。与从同时，暴露时间越长，发生CVD的风险也显著升高。表3亚组分析也得到类似结果。

  图2b显示了多次检查有较高的TyG指数对Kaplan-Meier发病率的分层。多次检查显示TyG指数越高的，发病风险越高(P < 0.001)。

  在敏感性分析中，排除随访前两年发生CVD的参与者，或排除接受降脂药物治疗的参与者，或排除糖尿病参与者，或对基线时的TyG指数进行额外调整后，累积TyG指数与CVD发生风险的相关性未发生实质性变化(表4)。

  讨论

  累积TyG指数较高的暴露与平均6.52年的CVD和CVD亚组相关。我们还发现，TyG指数较高的暴露时间较长可能会增加患心血管疾病。然而，在大多数研究中，TyG指数是基于单一的评价，而忽略了TyG指数随时间的变化，这将导致潜在的回归稀释偏倚，可能影响结果的准确性。TyG指数由TG和FBG计算，其状态呈动态变化。因此，仅在基线时评估TyG指数并不能反映累积TyG指数与CVD风险随时间的纵向关联。      在本研究中，我们发现累积TyG指数增加了发生CVD的风险。四分位组最高的个体发生CVD的风险最高，多重变量调整后的危险比为1.39 (95% CI, 1.21 1.61)。此外，对基线TyG指数进行额外调整并不能降低这种风险。在CVD发病机制方面，累积效应似乎独立于-且优于基线TyG指数。同样，发病时间最长的人患心血管疾病的风险也最高。另一个重要的发现来自我们的亚群分析。我们的研究结果表明，累积型TyG指数似乎显著增加心肌梗死和脑卒中发生的风险，而累积型TyG指数在心肌梗死发生的风险略高于卒中发生的风险。流行病学调查显示，脑卒中患者的患病率明显高于MI[18]患者。虽然血脂异常和糖尿病被观察到是心肌梗死和中风发生的危险因素，但疾病特征本身的这些差异造成了潜在的偏倚。同样，由于病例数的限制，这可能在一定程度上解释了在排除随访前2年内未发生意外的参与者后敏感性分析未达到统计学意义的原因。       结果显示，在体重不正常的人群中，TyG指数的变化最高的四分之一增加了糖尿病的发病风险。然而，TyG指数累积暴露与CVD之间的关系在以往的研究中并没有被探讨。目前的研究结果提示TyG指数的显著升高与心血管疾病的高风险相关，这强调了在临床实践中早期控制血糖和血脂的重要性。同时，还需要多中心队列研究来进一步验证我们的结果。累积TyG指数引起的持续的、低程度的炎症、动脉硬化和内皮功能障碍可能是CVD和亚组风险增加的原因。累积TyG指数可能有助于在大规模和长期随访队列中识别心血管疾病的高风险个体。对于一般人群而言，将TG和FBG保持在合理范围内，较好地控制累积TyG指数对控制慢性疾病具有重要意义。对于糖尿病和高脂血症患者，激励患者坚持降糖，长期使用降脂药物和治疗监测，积极控制FBG和TG水平。

  结论

  在本研究中，我们观察到累积TyG指数与心血管疾病风险增加相关。因此，临床医生应考虑FBG和TG异常人群发生心血管疾病的风险，并就代谢健康问题向他们提供建议。