昼夜节律是生命活动以24 h小时左右为周期的变动，近期研究表明，许多神经退行性疾病，例如阿尔兹海默症，帕金森病及亨廷顿病患者的昼夜节律均发生紊乱。除明-暗周期外，昼夜节律还受到包括饮食、进食时间、运动和体温的影响。

  肠道微生物群由1014个微生物细胞组成，肠道微生物群和大脑之间的直接或间接串扰可以通过内分泌、免疫和神经系统来实现(图1)，是大脑衰老的关键控制因素。迷走神经系统是肠道菌群调控大脑最为直接的途径。由肠道微生物产生的代谢物，包括短链脂肪酸、氨基酸衍生物、次级胆汁酸等，可通过调节肠内分泌细胞和肠嗜铬细胞间接调控机体代谢。此外，肠道菌群也可通过调控神经内分泌系统——下丘脑-垂体-肾上腺轴调节机体稳态。除内分泌系统外，肠道菌群代谢物可参与局部肠粘膜、其他宿主器官，及大脑中的免疫反应。

图1 微生物-肠-脑轴

  在AD和PD患者中，与健康对照个体相比，肠道微生物物种均发生了显著变化(图2)。其中，AD患者拟杆菌门(Bacteroidetes)丰度增加，厚壁菌门(Firmicutes)和双歧杆菌(Bifidobacterium)丰度减少。此外，淀粉样沉积的程度与促炎埃希氏菌(pro-inflammatory Escherichia)和志贺氏菌(Shigella)的增加有关，而与抗炎直肠真杆菌(anti-inflammatory Eubacterium rectale)呈负相关。在PD患者中，8个种(Acidaminococcus，Akkermansia，Anaerotruncus，Bilophila，Christensenella，Lactobacillus，Streptococcus和Turicibacter)和7个属(Akkermansia muciniphila，Anaerotruncus colihominis，Christensenella minuta，Ruminococcus bromii，Ruminococcus torques和Roseburia intestinalis)的菌群丰富度均发生了变化。

  图2 肠道菌群失调和神经退行性疾病

  内在(年龄、遗传学和心里压力等)和外在因素(饮食、药物治疗和环境等)都会影响肠道微生物组成。近期研究表明，昼夜节律与肠道微生物具有密切联系。肠道菌群丰度及功能表现出昼夜波动，对身体代谢和疾病易感性具有重要影响。昼夜节律和饮食节律的破坏会增加肠道通透性，改变肠道屏障功能和微生物群组成。此外，肠道微生物群的昼夜波动会受到饮食组成和喂养节律的影响。鉴于昼夜节律与微生物组-肠-脑轴之间的密切相互作用，可通过调节昼夜节律的同时塑造肠道菌群作为神经退行性疾病的新治疗策略(图3)。

  图3 神经退行性疾病的新治疗方法

     论文来源：Linking circadian rhythms to microbiome-gut-brain axis in aging-associated neurodegenerative diseases

  DOI: 10.1016/j.arr.2022.101620