乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是肝硬化和肝细胞癌(HCC)的主要原因，基因型B或C的垂直传播与最长的活跃病毒复制持续时间相关。HBV通过分别从包膜基因的preS2和preS1区中的ATG密码子的交替翻译起始表达中(M)和大(L)包膜蛋白。M蛋白比S蛋白具有preS2结构域的N-末端延伸，而L蛋白比M蛋白具有额外的preS1结构域。基因型D的L蛋白具有最短的108个氨基酸(aa)的preS1结构域，而大多数HBV基因型(A、B、C、F、H)由于在5’preS1区插入了33个核苷酸(nt)而在N端多出11个残基。由于PreS1 ATG密码子位于2848-2850位，而下一个框内ATG密码子位于下游33-nt处，所有这些缺失都将缩短PreS1结构域，使其成为D型。这种缺失主要见于B和C型，并且还与肝硬化和HCC有关，尽管它们对基因组复制或病毒感染性的影响尚未确定。

  2020年5月，复旦大学附属华山医院感染科张继明教授团队联合布朗大学肝病研究中心童舒平教授团队、厦门大学夏宁邵教授团队在《Gut》上发表了题为“Naturally occurring 5’ preS1 deletions markedly enhance replication and infectivity of HBV genotype B and genotype C”的研究论文，该研究鉴定出一株高感染性C基因型HBV临床分离株，发现其preS1蛋白具有缺失突变，探索其高感染性机制，并对理解病毒如何逃逸宿主危害提供了线索。

  该研究从一例C基因型HBV慢性感染患者血清中分离出5’端preS1区15-nt和18-nt缺失突变株，分析发现缺失突变株比例随着时间的推移而逐渐增加。检查缺失突变体与野生病毒的相对体外感染性，用相同基因组拷贝数病毒感染HepaRG和HepG2/NTCP两种细胞，发现缺失突变株感染性强于野生株。进一步探索突变对HBV复制的影响，将另外两株自然发生5’端preS1区缺失的C基因型毒株中重新插入该区18-nt片段以及D基因型克隆中插入该区33-nt片段后，发现感染性均明显下降。随后，为了明确全长L蛋白和其11 aa缺失突变体之间的功能差异，突变preS1区中的起始ATG密码子发现至少部分通过缩短11 aa的L蛋白来增强HBV感染性，而突变第二个同框ATG密码子又降低了HBV感染性。为了进一步验证截短型L蛋白在促进HBV感染性中的作用，合成野生型和缺失突变型两种豆蔻酰化修饰的preS1多肽，发现缺失型多肽可增强其与HepG2/NTCP细胞的结合并增强其对HBV感染的抑制作用。以上结果提示缺失突变型病毒感染进入细胞的能力更强，其机制与截短型L蛋白结合细胞的能力更强有关。

  总之，该研究发现L蛋白preS1结构域长度的基因型差异可能对HBV感染性有很大影响，认为长期高病毒载量状态与病毒突变导致的病毒感染性和复制能力增强有关。同时，该研究也提示可通过在5’端preS1区引入突变以提高体外感染性，可用于HBV与宿主的相互作用、cccDNA的形成和降解及抗HBV药物的筛选等相关研究。

  原文链接：http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2019-320096