有研究表明细菌群落与肠胃和肝脏疾病密切相关，本文总结了肠道噬菌体组研究进展及肝疾病相关的微生物群落，以及最近关于胃肠道有关的临床前和临床的研究，为噬菌体疗法在肝脏疾病中编辑肠道微生物群提供支持。

  肠道微生物群中的噬菌体

  肠道微生物群中病毒样颗粒占主导位置，据估计每克粪便有10亿至100亿个病毒。其中，噬菌体占人类肠道病毒体的90%，真核病毒占其余10%。肠道噬菌体分类的主要科是肌尾病毒科 (Myoviridae)、短尾病毒科 (Podoviridae)和长尾病毒科 (Siphoviridae)，其次是较小的等长微病毒科 (Microviridae)。包括肝脏疾病在内的某些疾病的发生发展与肠道噬菌体的变化有关。因此，噬菌体被认为是微生物群中的一个重要组成部分，对人类健康有非常重要的影响。噬菌体分布结构的改变已在肝病中被描述并与疾病的严重程度相关，包括酒精使用障碍患者、酒精相关性肝炎和非酒精性脂肪肝 (NAFLD) 患者。然而，肠道噬菌体的变化是否有助于肝脏疾病尚未阐明。因此，需要进一步的研究来阐明肠道噬菌体与疾病的发生和进展之间的因果关系。

  潜在肝病致病微生物靶标可用于噬菌体治疗

  已知肠道微生物群可以调节不同肝脏疾病的严重程度，而一些特定的细菌性病原体与肝脏疾病的发展有关。为了控制肠道微生物群，使用抗生素和粪便微生物群移植作为非靶向的微生物治疗方法。此外，使用益生元和益生菌，以及饮食变化，也是控制肠道微生物群的选择。另一方面，由于噬菌体具有选择性杀菌活性，它们可以精确靶向地减少特异性病原体的丰度 (图1)。

  图1：噬菌体在细菌感染和生态失调方面的优势

  一些研究中报道了住院肝病患者中部分肠道细菌属水平或种水平增加，分别如下 (表1)：

  非酒精性脂肪肝 (NAFLD)：属水平包括Blautia, Dorea, Lactobacillus, Roseburia和Ruminococcus;种水平：Bacteroides vulgatus, Escherichia. Coli和Klebsiella. Pneumoniae。

  酒精使用障碍患者(AUD)：属水平包括Blautia, Dorea, Prevotella and Veillonella;种水平包括Enterococcus faecalis。

  自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis)：种水平包括Enterococcus gallinarum 和 Veillonella dispar。

  原发性硬发性胆管炎(PSC)：属水平Lactobacillus, Streptococcus, Enterococcus 和 Veillonella;种水平包括Klebsiella pneumoniae和Enterococcus gallinarum。

  肝硬化(cirrhosis)：属水平包括Prevotella 和 Streptococcus;种水平包括Enterococcus faecalis, Veillonella atypica和Veillonella parvula。

  为了精确的噬菌体编辑，具体到种水平是有必要的。目前来来说，噬菌体参与调节，主要是通过恢复微生物生态菌群生态平衡，使有益菌和有害菌处于一种平衡状态。

  表1：治疗肝脏疾病的潜在细菌靶点

  用噬菌体进行精确编辑肠道细菌的尝试

  为了改善由病原体引起的生态失调和病理变化，噬菌体对肠道细菌微生物群的精确编辑已被尝试用于胃肠道和肝脏疾病。特别是，关于噬菌体治疗炎症性肠病 (IBD) 的研究已经取得了进展，并已报道了有用的临床前研究和临床试验。已知粘附侵入性大肠杆菌有助于克罗恩病的发病机制，通过刺激抗原提呈细胞和诱导T辅助细胞17 (Th17) 细胞反应，从而导致慢性肠道炎症。在对克罗恩病进行临床试验之前，对210株 (EcoActive) 的粘附侵袭性大肠肝菌临床菌株的体外杀伤活性和特异性进行了评估，结果表明鸡尾酒对95%的测试菌株有杀灭活性。小鼠实验中，每天接受两次鸡尾酒的患者，大肠杆菌的炎症也得到减轻。此外，一项I/IIa期随机、双盲、安慰剂对照试验正在进行中，以研究EcoActive对肠道粘附性侵袭性大肠杆菌的安全性和有效性 (临床试验gov: NCT03808103)。在另外一份研究报告指出，基于微生物群的分析表明，肺炎克雷伯菌与IBD的加重和严重程度密切相关。通过小鼠实验，接种五种不同的噬菌体，每周三次剂量，结果显示肺炎克雷伯菌在结肠炎易发小鼠中受到抑制，减少了炎症和疾病的严重程度。最近开展的一期随机、单盲、安慰剂对照试验 (临床试验gov :NCT04737876)，感染肺炎克雷伯菌通过靶向给药噬菌体在通过健康个体的胃肠道后是安全且耐受性良好的，没有脱靶的生态失调，说明了噬菌体的安全性与有效性。

  不过关于噬菌体治疗耐药细菌的临床研究显示出现了噬菌体耐药变异，这是成功发展噬菌体疗法的一个重大障碍。通过噬菌体治疗的临床观察表明，给药的噬菌体可导致抗噬菌体抗体的发展。不过合成噬菌体可以有助于设计理想的噬菌体鸡尾酒，并加速肠道微生物群的“超级”精确编辑，同时不影响有益菌菌群。噬菌体治疗的未来前景，特别是对肝脏疾病，包括将噬菌体与任何一种结合的治疗策略现有的抗菌化合物，如抗生素，或与传统的，非微生物靶向治疗。为此，需要更全面进行临床试验来证明使用噬菌体疗法在肝脏疾病中编辑肠道微生物群的安全性。

  参考文献

  Fujiki, Jumpei, and Bernd Schnabl. “Phage therapy: Targeting intestinal bacterial microbiota for the treatment of liver diseases.” JHEP reports : innovation in hepatology vol. 5,12 100909. 23 Sep. 2023, doi:10.1016/j.jhepr.2023.100909