2024 年 3 月 14 日，浙江大学医学院附属第二医院的王良静/陈淑洁研究团队在《Cell》杂志发表题为“Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer” 的研究论文，研究发现，约氏乳杆菌(L.johnsonii)与祖细胞耗竭的 CD8+T 细胞(Tpex，由 TCF7 编码的 TCF-1 高表达为特征)的比例呈正相关，并且改善了对 ICB 的反应性。因此，该研究指出了一种基于微生物的佐剂治疗方法来提高免疫治疗的有效性。

  肠道菌群是影响免疫检查点阻断(ICB)疗效的主要环境因素之一。肠道菌群的组成因患者而异，粪便菌群移植(FMT)已被证明可改善ICB反应性。已发现鼠李糖乳杆菌GG、短双歧杆菌、短双歧杆菌和核梭杆菌等特定菌株通过调节先天和适应性免疫反应过程来提高ICB治疗的疗效。然而，具体的细菌成分和详细的潜在机制仍然难以捉摸。

  吲哚-3-丙酸(IPA)是一种由肠道微生物群产生的吲哚类似物。研究员发现高应答组小鼠血浆显示出更高水平的 IPA。紧接着，他们探讨了 IPA 对肿瘤免疫治疗的潜在影响。结果发现，外源性补充 IPA 可以增强 aPD-1 的有效性并增加血浆或肿瘤内 IPA 水平，还增加了肿瘤中浸润性 CD8+T 细胞的数量及其效应细胞因子的产生。这些数据表明 L.johnsonii 衍生的代谢物 IPA 通过 CD8+T 细胞来促进对 ICB 治疗的应答性。

  L.johnsonii 衍生的 IPA 通过 CD8+T 细胞促进 ICB 反应性

  本研究，我们发现肠道内的 L.johnsonii 主要通过增加代谢物 IPA 的合成来增强 ICB 治疗的功效。从机制上讲，约氏乳杆菌与产孢梭菌协同产生异丙酸。IPA通过增加Tcf7超增强子区H3K27乙酰化，调节CD8+ T细胞的干性程序，促进祖耗竭CD8+ T细胞(Tpex)的产生。IPA在泛癌症水平上改善ICB的反应性，包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌。总的来说，该研究结果确定了微生物代谢-免疫调节途径，并提出了一种潜在的基于微生物的辅助方法来提高免疫治疗的反应性。

  参考资料：

  https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-024-02996-y