目前用于乳腺癌的传统治疗方法，包括免疫检查点阻断，在某些癌症中表现出有限的效果，特别是三阴性乳腺癌。表观遗传改变，特别是DNMT和HDAC的改变，与乳腺癌的发病机制有关。

  3月15日，深圳大学研究团队在期刊《Cell Death Discovery》上在线发表题为“Dual inhibitors of DNMT and HDAC induce viral mimicry to induce antitumour immunity in breast cancer”的研究论文，研究结果表明，15a作为一种新型有效的DNMTs和HDACs双重抑制剂具有巨大的潜力，并提高了乳腺癌体内模型的生存率。这种效应至少部分归因于病毒模拟反应的诱导。因此，15a代表了一种有前景的候选药物，用于安全有效地靶向癌症，从而为治疗各种预后不良的人类肿瘤开辟了途径。

  尽管乳腺癌的早期检测和治疗取得了显著进展，但该疾病的异质性和侵袭性使得检测和治疗具有挑战性。因此，乳腺癌仍然是女性癌症相关死亡的主要原因，仅次于肺癌。免疫检查点阻断(ICB)疗法的采用虽然在治疗黑色素瘤和肺癌方面已经取得了早期成功，但进展相对缓慢。因此，开发创新策略和治疗方法以提高患者的存活率至关重要。

  在2022年最近发现的肿瘤特征中，非突变表观遗传重编程已经成为一种新颖特征。癌症是一种复杂的疾病，涉及遗传和表观遗传改变。表观遗传机制对癌症生物学的多个方面产生重要影响，包括促进原发肿瘤生长和侵袭，以及调节肿瘤微环境内的免疫应答。这些机制涉及DNA甲基化和组蛋白修饰之间的复杂相互作用。在参与表观遗传调控的各类酶中，DNA甲基转移酶(DNMT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)尤为重要。事实上，已经开发出靶向药物，如DNMT抑制剂地西他滨和HDAC抑制剂伏立诺他(SAHA)，以特异性靶向这些酶。

  研究人员证明了DNMT 和 HDAC 在乳腺癌中过表达和正相关。DNMT和HDAC抑制剂的联合应用显示出协同的抗肿瘤效果，而研究人员先前设计的双重DNMT和HDAC抑制剂(称为DNMT/HDACi)15a在体内外能够有效抑制乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭，并诱导凋亡。机制上，15a通过促进乳腺癌细胞内源逆转录病毒元件的表达诱导病毒模拟反应，从而增加细胞内双链RNA水平以激活RIG-I-MAVS通路。这进而促进干扰素和趋化因子的产生，并增强干扰素刺激基因和PD-L1的表达。15a与抗PD-L1抗体的联合在体内具有累加效应。这些发现表明，这种DNMT/HDACi具有免疫调节功能，并增强了免疫检查点阻断治疗的有效性。

  综上所述，研究结果表明，15a作为一种新型有效的DNMTs和HDACs双重抑制剂具有巨大的潜力，并提高了乳腺癌体内模型的生存率。这种效应至少部分归因于病毒模拟反应的诱导。因此，15a代表了一种有前景的候选药物，用于安全有效地靶向癌症，从而为治疗各种预后不良的人类肿瘤开辟了途径。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41420-024-01895-7