索拉菲尼是目前FDA批准的治疗晚期肝癌唯一的一线用药，但其副作用严重，包括疲劳、厌食、腹泻、皮疹、脱皮、手足皮肤反应以及高血压。

  近些年来，非酒精性脂肪型肝炎(NASH)的发病急剧上升，正在成为肝细胞癌(HCC)的主要病因之一。

  武汉大学基础医学院李红良团队研究发现：使用10%临床剂量的低剂量索拉菲尼，可以延缓小鼠、猴子体内的NASH进展，改善肝脂肪变性、炎症、纤维化，并且未观察到明显的不良反应。有效性与安全性均得以证实。这种新的治疗策略，可能从“根源”上减少肝癌的发病率。

  在接受DEN和高脂肪/高胆固醇饮食(HFHC)的小鼠中研究索拉非尼治疗对NASH向HCC病理进展的疗效，此时NASH已经确定，但HCC尚未发生。索拉非尼的剂量梯度选择为10、15和30 mg/kg/2天，均低于之前小鼠肝癌模型中报告的30 mg/kg/天的剂量，并在治疗8周后评估肿瘤形成(图1A)。基于体表面积，在小鼠体内使用的索拉非尼的人体等效剂量(10、15和30 mg/kg/2天)分别为45.0、67.5和135 mg/2天，大大低于临床上用于肝癌治疗的剂量(800 mg/天)。

  结果发现，15和30 mg/kg/2天剂量的索拉非尼显著降低了肿瘤数量和肿瘤大小(图1B)。

  索拉非尼在15和30 mg/kg/2天时显著抑制了NASH的病理特征，包括肝脂肪变性、炎症和纤维化(图1C和1D)。肝脏在药物治疗后，质量减少、色泽鲜红，边缘光滑。HE染色显示药物干预后肝内脂滴大大减少。15和30 mg/kg/2天组的肝内巨噬细胞标志物F4/80水平降低。同时，这两组的Masson染色显示出的肝脏胶原蛋白沉积明显减少。

  病理组织学的改善还与服用索拉非尼15和30 mg/kg/2天的小鼠的丙氨酸转氨酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平低于对照组的小鼠有关(图1E)。

  为了确定低剂量索拉非尼治疗可能的毒性，分析了肾功能、体力活动、食物摄入和血压。与对照组相比，所有三个剂量的索拉非尼治疗对这些参数没有产生任何显著影响。除肝脏外，任何组的其他器官的指数(器官重量与体重的比值)和组织形态学均未观察到显著变化。任何组均未出现皮疹，但与对照组相比，在30 mg/kg/2天队列中检测到毛发再生迟缓和轻度腹泻。因此，在小鼠模型中，低剂量15 mg/kg/2天的索拉非尼在解决主要NASH症状和抑制肝癌发生方面既有效又安全。

  为了证明这一发现的临床转化潜力，评估了低剂量索拉非尼治疗对非人类灵长类动物模型中NASH发展的影响。选择12只具有自发发育和活检证实的NASH特征的食蟹猴(猕猴)，随机分为两组，每3天静脉注射1 mg/kg的溶剂或索拉非尼。考虑到索拉非尼的口服生物活性(38%–49%)，使用体表面积归一化方法从小鼠的剂量(15 mg/kg/2天)推断出所选剂量。对于60 kg体重的猴子，索拉非尼剂量的HED为56.4–72 mg/3天，低于临床HCC治疗所用剂量(800 mg/天)的十分之一。在治疗过程中，用HFHC饮食喂养猴子，以促进NASH的进一步进展(图7A)。

  在喂食HFHC 24周后，对照组的猴子的血浆总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)含量以及NAFLD活动评分(NAS)增加。相比之下，索拉非尼处理猴的这些病理特征有所改善(图7B-7D)。

  磁共振成像数据表明，索拉非尼治疗显著阻止了HFHC饮食诱导的肝脏脂质积聚的恶化(图7E和7F)。

      组织学分析显示，与溶媒治疗对照组相比，经索拉非尼治疗的猴子的肝脏气球样变、肝脂肪变性、纤维化和炎症显著改善(图7G和7H)。

  在索拉非尼治疗期间，我们没有观察到对体重、BMI、腰臀比(WHR)、血压或血浆TG和HDL-c水平有任何显著影响。一般器官功能，如血浆尿素和肌酐水平对肾功能的影响;肝功能的ALT、AST和碱性磷酸酶(ALP);肌肉和心脏损伤的肌酸激酶(CK)、肌酸激酶MB(CKMB)和乳酸脱氢酶(LDH)在索拉非尼治疗组和对照组的猴子之间具有可比性。此外，我们没有观察到临床上发现的不良事件，包括腹泻和皮疹。

  总结：这些研究表明，索拉非尼通过充当线粒体解偶联剂来改善NASH，同时提供了一个令人信服的论据，即低剂量索拉非尼布治疗可能对其他代谢紊乱提供治疗益处，从而降低肝细胞的发病率，从病因出发，解决肝癌难题。