原发性肝癌是全球死亡率第二高的疾病，是一种异质性疾病，存在多种类型的恶性肿瘤，包括肝细胞癌、肝内胆管癌(iCAA)、混合型肝细胞胆管癌(HCC-CAA)、纤维层HCC(FLC)和小儿肿瘤肝母细胞瘤。

  肝癌如何发生？

  肝细胞癌是一种复杂的多步骤疾病。肝细胞癌有多种病因学危险因素决定疾病进展和发病机制(这些危险因素中有许多是外在的，可以通过改变生活方式来改变)。乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、丁型肝炎病毒(HDV)的慢性感染，酗酒，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，肥胖和糖尿病，黄曲霉毒素(霉菌毒素)和吸烟导致的肝损伤是肝细胞癌发展的主要外在危险因素。大约80~90%的患者在被诊断为肝细胞癌之前患有肝硬化。肝细胞癌危险因素(尤其是肝炎感染、酒精和NASH)的慢性存在会促进肝脏炎症，最终通过激活肝脏肌成纤维细胞导致纤维化和肝硬化。肝硬化性肝中的慢性损伤和炎症导致肝细胞再生率高，导致恶性基因突变的积累，从而引发致癌作用。只有约20%的肝细胞癌病例在没有肝硬化的情况下出现。

  肠道微生物与HCC发病关系如何？

  由于肝脏通过门静脉循环与肠道直接相连，因此肠肝轴可以通过使肝脏暴露于病原体相关分子模式(PAMPs)，例如细菌脂多糖(LPS)、DNA、肽聚糖和鞭毛蛋白。

  肝细胞癌的许多危险因素，包括HBV和HCV感染、酒精性肝病和NAFLD，会改变肠道的通透性。肠道菌群中的促炎细菌(例如埃希氏菌、志贺氏菌和肠球菌)增加，而产生抗炎性短链脂肪酸(SCFA)的细菌(例如粪杆菌、瘤胃球菌和瘤胃杆菌)减少。

  转基因生态失调扰乱肠道上皮完整性，并促进病原体相关分子模式(PAMPs)泄漏到肝门静脉循环中。到达肝脏的PAMPs通过刺激免疫细胞通过Toll样受体(TLR)和G蛋白偶联受体(G)产生细胞因子和趋化因子来促进炎症。

  益生菌降低肝癌发生的风险

  (1) 益生菌可以丰富肠道微生物群并防止HCC相关的肠道微生物生态失调。

  (2) 益生菌可以预防转基因生态失调可恢复肠道上皮完整性，降低循环中病原体相关分子模式(PAMPs)的水平，并防止通过PAMPs诱导的Toll样受体(TLR)信号传导刺激肝免疫细胞引起的肝脏炎症。

  (3) 益生菌可以将非营养性膳食成分(例如黄酮类化合物和寡糖)生物转化成有益代谢物，对预防肝细胞癌有效。这些代谢物通过促进肿瘤抑制基因蛋白激酶B(AKT)和超氧化物歧化酶(SOD)的表达来防止肝损伤和DNA损伤，同时防止内质网(ER)应激、肝氧化应激和癌基因的活化。此外，这些代谢物具有抗炎和抗血管生成特性。

  (4) 益生菌的抗病毒活性可以通过预防慢性HBV和HCV感染来减轻HCC风险。

  (5) 益生菌通过改善肥胖来预防肝脂毒性。

  (6) 益生菌可以上调肿瘤抑制因子的表达，并抑制有助于HCC发病机制的癌基因的表达。

  (7) 益生菌可以通过与黄曲霉毒素结合并防止其吸收到体内来预防黄曲霉毒素介导的HCC发病机制。

  (8) 益生菌可以将原花青素等非营养膳食成分生物转化成对HCC具有抗癌作用的简单代谢物。

  总结

  肝细胞癌的发病机制是一个由多种病因危险因素控制的复杂过程;乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、酗酒、NAFLD/NASH、基因突变和慢性黄曲霉毒素摄入。这些危险因素的单一或组合的慢性患病率诱发肝损伤，随后可能进展为纤维化、肝硬化，并最终发展为肝细胞癌。益生菌可以通过多种机制降低HCC发病机制的风险，可以基于此设计具有增强的抗癌特性的合生元可能有助于开发饮食方法和辅助疗法作为HCC的预防措施。

  来源：https://www.mdpi.com/1422-0067/22/5/2606