Nature Reviews（IF:81.1）：利用细菌进行癌症免疫治疗

全文概要

免疫疗法彻底改变了癌症的治疗方法，但仍然受到有限的反应率、获得性耐药性、毒性和高成本的限制，这需要开发新的创新策略。肿瘤内微生物群在癌症的发病机制和治疗中发挥着关键作用。特别是，肿瘤内细菌可以通过重塑肿瘤微环境来促进或抑制癌症生长。 在过去的二十年里，在将细菌改造为癌症免疫治疗药物的临床前研究方面取得了显着的进展。其中一些细菌产品已成功进入临床开发阶段。在这篇综述中，作者重点讨论了肿瘤内细菌的特征及其与肿瘤微环境的复杂相互作用。并总结了用于治疗癌症的许多细菌改造策略和已完成和正在进行的临床试验的最新数据。本文强调了细菌改变癌症治疗格局的潜力。本研究以“Exploiting bacteria for cancer immunotherapy”为题发表在《nature reviews clinical oncology》IF:81.1上。

图1| 细菌的肿瘤靶向机制。

肿瘤具有与大多数非恶性组织的生理状态明显不同的特征性微环境，使其成为某些细菌的优先靶标，可用于细菌介导的癌症免疫治疗。相比之下，肿瘤微环境（TME）的条件通常会限制传统癌症疗法的活性，包括其他形式的免疫疗法。 肿瘤的缺氧区域和坏死核心是专性和兼性厌氧菌的有利栖息地。事实上，专性厌氧菌，例如梭菌和双歧杆菌，无法在富氧环境中生存，因此优先在肿瘤的缺氧区域积聚。在新生血管生成血管附近和非坏死性微侵袭性病变中也观察到了发芽的梭菌属物种，这表明这些肿瘤结构为细菌定植提供了足够缺氧、生化独特的微环境。兼性厌氧菌（例如沙门氏菌、埃希氏菌和李斯特菌）通过多种机制选择性靶向肿瘤，包括在紊乱和高渗透性肿瘤脉管系统中的截留、对肿瘤释放的化合物的趋化性以及肿瘤组织中的优先生长 由于有利的代谢条件。促炎细胞因子，例如TNF，可以增加局部血流量，从而促进细菌浸润到肿瘤中。细菌的趋化行为由特定受体引导，例如天冬氨酸、核糖-半乳糖和丝氨酸受体，它们分别引导沙门氏菌到达存活、静止和坏死的肿瘤区域。沙门氏菌菌株A1-R是一种亮氨酸和精氨酸营养缺陷型，通过在营养丰富的TME中生长而表现出肿瘤特异性，但在通常亮氨酸和精氨酸含量较低的非恶性组织中却不能生长。李斯特菌属物种展示了一种额外的肿瘤靶向机制，涉及感染抗原呈递细胞，如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。例如，通过感染肿瘤浸润的骨髓源性抑制细胞，李斯特菌可以被转运到TME，随后扩散到癌细胞。尽管这些致病细菌会在非恶性组织中很快被消除，但它们可以通过驻留在免疫抑制 TME169 内的骨髓源性抑制细胞内来逃避免疫清除。

图2| 用于癌症治疗的细菌工程方法。

已使用各种方法来设计细菌药物递送系统，以在肿瘤内控制和/或靶向释放治疗有效负载。a，多西环素诱导基因表达系统能够实现双有效负载的平衡表达。在该系统中，tetR基因与 PtetR 启动子解偶联，并置于弱组成型启动子（ParaB）的控制下，转录因子 TetR 的连续表达导致 PtetA介导和PtetR 介导的基因表达的强烈抑制。然而，口服多西环素会与TetR 结合，并从tetO操纵子中释放该阻遏物，以去阻遏PtetA和PtetR，从而诱导受这些启动子控制的有效负载基因的转录。b，合成热开关系统已开发用于高度调节、外部诱导的有效负载表达。在所示的例子中，温度敏感转录抑制因子TcI42在生理温度下抑制 Bxb1 整合酶的表达；然而，使用聚焦超声进行热刺激（将肿瘤部位加热至42 °C）可以缓解 TcI42 的抑制，从而导致Bxb1表达激增；然后，Bxb1靶向特定的DNA序列（attP和attB位点）并介导其倒置，这是一种稳定且永久的事件，导致倒置 DNA 序列中包含的P7启动子重新定向和激活，然后驱动编码a的有效负载基因的表达。治疗性蛋白，例如抗CTLA4或抗PD-L1纳米抗体。c、细菌表面工程。通过在细菌细胞膜上表达或附着特定分子，可以增强细菌选择性靶向和定植肿瘤的能力。例如，沙门氏菌经过工程改造，可在外膜蛋白A（OmpA）的胞外域上展示Arg-Gly-Asp(RGD)肽或抗CD20骆驼单域(VHH)抗体，以特异性靶向整合素αvβ3-分别过度表达癌细胞或CD20+淋巴瘤细胞，同时保留非恶性细胞。此外，细菌膜可以涂有纳米颗粒，以促进肿瘤靶向或改善各种治疗剂的递送（例如，紫杉醇和全氟己烷215或编码自体VEGFR2的DNA疫苗）。d、生物混合微型机器人或纳米机器人。细菌可以用来设计微型生物机器人，它可以导航到肿瘤，将磁信号转化为热量，并在肿瘤部位专门释放治疗剂。在一个这样的生物机器人中，大肠杆菌被设计为表达组蛋白样蛋白 A(HlpA)，作为主动导航模块，专门针对过度表达硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPG)的癌细胞，例如结肠癌细胞。氧化铁(Fe3O4)纳米粒子附着在细菌上，当暴露于交变磁场(AMF)时会产生热量，从而充当信号解码模块。纳米粒子涂有温度敏感的脂质层，该脂质层在加热时会改变构象并释放其中包含的荧光染料（信号反馈模块），从而能够通过荧光成像监测磁热过程。生物机器人的细菌组件经过进一步改造，携带编码抗CD47纳米抗体和细菌裂解蛋白(BLP)的基因。BLP 基因被置于热敏启动子的控制之下，从而能够控制AMF诱导的细菌裂解，并在肿瘤内释放治疗性抗 CD47 抗体有效负载（信号处理和输出模块）。

图3|  BCITs未来临床应用的思考

a，某些细菌抗原模仿肿瘤新抗原的发现可能能够分离和离体扩增针对交叉反应的微生物衍生肽的T细胞，用于过继性T细胞疗法。此外，感染细菌的噬菌体通过携带与某些癌细胞表达的抗原相似的抗原来参与这种分子模拟。因此，除了细菌菌株外，噬菌体也有可能被用于治疗刺激全身抗癌免疫反应。b，目前，细菌介导的癌症免疫疗法（BCIT）的研究通常使用“一刀切”的方法，不考虑患者间的变异性。然而，BCIT 产品的合理设计和开发可能会解决这种传统BCIT方法的局限性，特别是在静脉注射制剂的情况下，通过简化制造工艺以实现大规模生产并提高安全性和稳定性，最终克服监管问题。c，此外，未来的努力将利用人工智能(AI)和“大数据”分析来个性化 BCIT。人工智能有望根据特定患者的临床、病理、遗传、细胞和免疫学数据帮助识别最合适的细菌菌株、治疗有效负载和组合方案，从而提高 BCIT 的可定制性。例如，人工智能辅助分析来自患者的大数据可以提供有关肿瘤相关抗原和患者特异性新抗原谱的信息。 这些创新技术的最终目标是根据每位患者的需求定制BCIT。d、最后，有效的 BCIT 部署需要肿瘤学家、传染病专家、核医学医师和放射科医生以及其他利益相关者之间的合作。肿瘤科医生的作用将是合理、准确地安排BCIT并选择最佳的联合疗法。传染病专家将监测感染迹象并仔细安排抗生素的使用时间，并咨询肿瘤学家以最大限度地提高BCIT的有效性，同时最大限度地降低感染风险。核医学放射科医生将使用影像学来确定患者的肿瘤特征，从而评估他们是否适合BCIT。事实上，成像对于评估肿瘤坏死、缺氧、免疫细胞浸润和癌症代谢活动的程度至关重要。此外，分子成像（例如PET）将成为追踪体内细菌、评估治疗结果和监测 BCIT 期间不良反应的关键。

亮点提炼

本文主要讨论了肿瘤内细菌的特征及其与肿瘤微环境的复杂相互作用，并总结了许多用于设计细菌用于治疗癌症的策略和已完成和正在进行的临床试验的数据。该综述突出了细菌治疗癌症的潜力。

总结反思

微生物如细菌治疗肿瘤近些年发了许多高分文章，包括了武汉大学张先正老师组。本文对该方向进行了多方面总结，占据前沿热点话题，目前正在做该放方向的老师可以看看。同时，现在越来越流行细胞、细菌、益生菌等活体修饰、载药等来治疗疾病，或许参考本篇综述将细菌改成益生菌或者其他细胞是否也可以设计一个新课题？

全文链接：https://doi.org/10.1038/s41571-024-00908-9