炎症性肠病（IBD），包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一种全球发病率持续攀升的慢性肠道炎症性疾病。其发病机制复杂，涉及遗传易感性、肠道菌群失调、肠屏障功能损伤以及环境因素（如高脂饮食）等多种因素的共同作用。

高脂饮食已被确认为IBD的重要环境风险因素。研究表明，高脂饮食可扰乱肠道微生态平衡，减少有益代谢产物的生成，并损害肠道屏障功能，从而加剧肠道炎症反应。在众多受影响的代谢通路中，色氨酸代谢尤为关键——其菌群衍生物吲哚类化合物，如吲哚-3-乙酸（IAA），在维持肠道稳态中扮演重要角色。IAA作为芳香烃受体（AHR）的内源性配体，能够参与调节免疫反应与肠黏膜屏障功能，对IBD的发生与发展具有潜在影响。

24年7月3日，天津医科大学总医院消化内科曹海龙联合南开大学医学院苏晓敏及首都医科大学北京朝阳医院刘心娟等人在《Gut Microbes》期刊上发表了一篇题为“Gut microbiota metabolite indole-3-acetic acid maintains intestinal epithelial homeostasis through mucin sulfation”的研究论文，该研究探讨了肠道菌群代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA）如何通过调控黏蛋白硫酸化维持肠道上皮稳态，并缓解炎症性肠病（IBD）相关的肠道炎症。

高脂饮食加剧IBD并与IAA水平下降相关

临床调查显示，IBD患者（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）的膳食脂肪摄入量与疾病活动指标（如Mayo评分、粪便钙卫蛋白和血沉）呈正相关。动物实验进一步验证，高脂饮食可显著加重葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎，具体表现为体重减轻、疾病活动指数升高、结肠长度缩短、组织损伤加剧以及肠道通透性增加。代谢组学分析表明，高脂饮食导致小鼠粪便中IAA含量显著降低，提示IAA可能在抑制肠道炎症过程中发挥保护作用。

IAA补充可缓解结肠炎并增强肠道屏障功能

在DSS诱导的急性结肠炎模型中，无论是预防性还是治疗性给予IAA，均能显著减轻体重下降、降低疾病活动指数、改善结肠缩短程度和组织病理损伤。此外，IAA处理还降低了肠道通透性，增强了紧密连接蛋白ZO-1的表达，减少了细菌易位，并显著下调了促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的水平。

IAA通过促进黏蛋白硫酸化增强肠道屏障

转录组测序分析显示，IAA处理显著富集了“胞质硫酸化”相关通路，并上调了硫酸化过程中的关键基因Papss2和Slc35b3的表达。其中，Papss2负责合成通用硫酸供体PAPS，而Slc35b3则介导PAPS向高尔基体的转运，共同参与黏蛋白的硫酸化修饰。组织化学染色结果进一步证实，IAA提高了结肠硫酸化黏蛋白的含量，增加了黏液层厚度，从而强化了肠道屏障功能。

IAA的作用依赖于AHR信号通路

分子对接及细胞实验结果表明，IAA可直接结合AHR并促进其核转位。在AHR基因敲除小鼠中，IAA未能发挥其对结肠炎的保护效果，既不能改善疾病活动指数和组织损伤，也无法提升硫酸化黏蛋白水平或上调Papss2与Slc35b3的表达。CUT&Tag实验进一步揭示，AHR可直接结合于Papss2和Slc35b3启动子区的XRE元件，从而直接调控其转录活性。

罗伊氏乳杆菌Lactobacillus reuteri来源的IAA对缓解结肠炎至关重要

研究人员构建了无法合成IAA的罗伊氏乳杆菌突变株（ΔiaaM），发现与野生型菌株相比，该突变株既不能缓解DSS诱导的结肠炎，也无法促进黏蛋白硫酸化，证明IAA是罗伊氏乳杆菌发挥肠道保护作用的核心物质。

临床样本验证Papss2表达与IBD密切相关

临床样本分析进一步验证了Papss2表达与IBD的相关性。对公共数据库（GSE59071）的分析显示，UC和CD患者结肠黏膜中Papss2和Slc35b3的表达显著低于健康人群。单细胞RNA测序结果也表明，炎症区域杯状细胞中这两个基因的表达明显下调。此外，对UC患者结肠组织的染色分析发现，高脂饮食可进一步降低Papss2蛋白表达与硫酸化黏蛋白水平，提示该机制在人类IBD中具有潜在临床意义。

结论

该研究系统揭示了肠道菌群代谢产物IAA在维持肠道上皮稳态中的核心作用，阐明其通过激活AHR信号通路上调Papss2与Slc35b3的表达，进而促进黏蛋白硫酸化、增强肠道屏障功能，最终缓解IBD相关炎症。研究不仅阐明了IAA在肠道炎症中的保护机制，也首次确立了AHR-Papss2-Slc35b3轴在调控黏蛋白硫酸化过程中的关键地位。

进一步研究发现，高脂饮食通过干扰色氨酸代谢、降低IAA水平，削弱肠道屏障功能，从而加剧IBD发展。基于此，补充IAA或施用产IAA益生菌（如罗伊氏乳杆菌）有望成为干预IBD的新型策略。

综上所述，该研究为深入理解IBD发病机制提供了新视角，也为开发基于微生物代谢产物的治疗方法奠定了理论基础。未来研究可进一步聚焦于IAA的靶向递送系统构建、剂量优化探索及其与其他治疗策略的联合应用潜力。

 原文链接：https://doi.org/10.1080/19490976.2024.2377576