胰腺导管腺癌（PDAC）作为最具侵袭性的恶性肿瘤之一，五年生存率仅约13%，是目前癌症相关死亡的第三大原因。近年来，随着生活方式和饮食结构的改变，高胆固醇血症及其相关的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）已成为PDAC的潜在危险因素，但其具体机制尚未明确。本研究首次揭示了一种由鼠李糖乳酪杆菌GG和植物乳植杆菌ILSF15组成的益生菌配方，能够通过修复肠道屏障、重塑巨噬细胞稳态，有效缓解高胆固醇饮食诱导的非肥胖型脂肪肝与胰腺癌。该研究不仅阐明了高胆固醇饮食如何通过"肠-肝-胰"轴驱动癌症进程，更明确了腹膜中一群特定的促炎巨噬细胞是益生菌发挥作用的关键靶点，为利用益生菌作为代谢相关癌症的营养干预策略提供了坚实的理论依据。

2025年9月，印度生物技术研究与创新委员会生命科学研究所Deepti Parida团队在期刊《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》在线发表的题为“Probiotics mitigate high-cholesterol diet-driven fatty liver and pancreatic cancer by restoring macrophage homeostasis ”的研究性文章，本研究旨在探究高胆固醇胆酸饮食如何促进代谢功能障碍相关脂肪性肝病与胰腺导管腺癌的发生与发展，并重点阐明其背后基于“肠道渗漏-细菌易位-巨噬细胞活化”的分子免疫机制。在此基础上，研究进一步评估了由鼠李糖乳酪杆菌GG和植物乳植杆菌ILSF15组成的益生菌组合，能否通过修复肠道屏障、调节免疫稳态来逆转上述饮食诱导的代谢紊乱与癌症进程，从而为开发针对此类疾病的微生态干预策略提供坚实的临床前证据。

1.建立创新的非肥胖代谢疾病研究模型

本研究创新性地采用高胆固醇胆酸饮食（HCCD）小鼠模型，成功模拟了临床上日益增多但不伴有肥胖的代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）表型。这一模型突破了传统高脂饮食主要诱导肥胖相关代谢异常的限制，为研究非肥胖群体的代谢相关癌症提供了理想工具。

2.揭示"肠-肝-胰"轴的完整致病机制

研究清晰地描绘了HCCD的完整致病通路：饮食因素首先破坏肠道紧密连接蛋白（如Occludin），导致"肠道渗漏"；随后，肠道细菌及其产物易位至肝脏、腹腔和胰腺，引发慢性炎症；尤为关键的是，HCCD特异性地激活并扩增了腹膜腔中的促炎、促肿瘤的大腹膜巨噬细胞（LPMs），这些细胞迁移至肿瘤微环境，直接促进癌症发展。

3.证实益生菌的多靶点协同作用机制

口服益生菌组合（LR+F15）展现出多层次保护作用：在肠道层面，显著提升紧密连接蛋白表达，降低肠道通透性；在炎症层面，有效降低肝脏、胰腺及脂肪组织中的促炎细胞因子水平；在免疫调节层面，能直接逆转HCCD诱导的LPMs过度活化，减少其向肿瘤区域的迁移。

4.明确巨噬细胞是益生菌作用的关键靶点

通过创新的细胞清除实验，研究团队发现一旦使用氯膦酸盐脂质体特异性清除腹膜巨噬细胞，益生菌的抗肿瘤效果便不再显现。这直接证明了益生菌的抗癌作用很大程度上是通过调节这群特定的免疫细胞来实现的，为其作用机制提供了确凿证据。

5.展现预防与治疗的双重应用价值

研究在自发性胰腺癌模型和移植瘤模型中均验证了益生菌的效果。无论是在肿瘤形成前还是形成后给予益生菌，都能显著抑制肿瘤生长、减少转移，并延长模型动物的生存期，展现了其广阔的临床应用前景。

结论

高胆固醇胆酸饮食通过破坏肠道屏障完整性，导致细菌易位并激活腹膜中的促炎性大腹膜巨噬细胞，从而驱动了非肥胖型代谢功能障碍相关脂肪性肝病与胰腺导管腺癌的协同发展。而口服益生菌组合（鼠李糖乳酪杆菌GG和植物乳植杆菌ILSF15）能够有效修复肠漏、减少全身炎症，并通过直接调控巨噬细胞的表型，将其从促癌状态逆转至稳态，最终显著缓解肝病并抑制胰腺癌进展。该研究证实，以特定益生菌靶向“肠-免疫”轴是一种极具潜力的营养干预策略，为预防和治疗代谢相关癌症提供了新方向。

参考文献：Parida D, Mishra S, Mohapatra A P, et al. Probiotics mitigate high-cholesterol diet-driven fatty liver and pancreatic cancer by restoring macrophage homeostasis[J]. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology, 2025: 101644. DOI：10.1016/j.jcmgh.2025.101644.