“高 LDL-C”是动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的头号可干预危险因素，但仍有约20%的个体在服用他汀后 LDL-C 未达标，且5–10%出现不耐受。能否像“益生菌降尿酸”一样，用肠道菌群干预胆固醇？美国波士顿大学与麻省理工学院（MIT）联合团队在Cell发表基于经典 Framingham Heart Study（FHS）的宏基因组-代谢组学成果——题为“Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham Heart Study reveals cholesterol-metabolizing bacteria”的研究文章，首次大规模鉴定出“胆固醇-代谢菌”及其关键酶，并证实其与血浆 LDL-C 水平呈显著负相关。该研究为开发“降胆固醇活体生物药（LBP）”提供了菌株、酶、基因三位一体的靶点，被称为“心血管微生态干预的里程碑”。

一、研究设计：三代 FHS 队列 + 多组学深度测序

1、人群：纳入 FHS Offspring 和第三代队列共 1,430 名参与者（平均年龄 52 岁，女性 54%），无重大慢病、未用抗生素≥3 月。

2、表型：空腹血浆总胆固醇（TC）、LDL-C、HDL-C、甘油三酯（TG）、小而密 LDL（sdLDL）及 24 h 膳食记录。

3、组学：

宏基因组：Illumina NovaSeq 6000，平均 15 Gb/样本，组装得到 4,891 个细菌宏基因组组装基因组（MAG）。

代谢组：血浆非靶向 LC-MS/MS（正、负离子）+ 粪便靶向胆汁酸定量（UPLC-MRM），共 1,186 种代谢物。

4、验证：体外纯培养、无菌小鼠定植、人源化菌群小鼠（HMA）及前瞻随访 8 年，观察心血管事件。

 二、核心发现

1、胆固醇代谢菌“top 3”：

通过“胆固醇降解通路基因簇（cholest-4-en-3-one 途径 + 3β-HSD/ISU 酶）”筛选，锁定3株高丰度功能菌：Oscillibacter sp. FHS-7（简称 O. sp. FHS-7）；Eubacterium coprostanoligenes；Bacteroides uniformis。其宏基因组丰度总和与血浆 LDL-C 呈显著负相关（β = -0.32 mmol/L per SD，p < 0.001），与 HDL-C 无相关性，提示作用靶点特异。

2、关键酶“3β-HSD-F”

在 O. sp. FHS-7 发现新型 3β-羟基类固醇脱氢酶（命名 3β-HSD-F）。体外酶学：Km(胆固醇) = 0.18 mmol/L，kcat = 22 s⁻¹，可将胆固醇转化为粪甾醇（coprostanol），后者肠道吸收率 < 5%，实现“化学灭活”。基因敲除实验显示，丧失 3β-HSD-F 的突变株降胆固醇能力降低 78%，证实该酶为限速步骤。

 3、 菌群-代谢轴-表型“因果链”

人群：高丰度 O. sp. FHS-7 者粪甾醇排出量增加 2.4 倍，血浆 LDL-C 降低 0.28 mmol/L（≈11%），sdLDL 下降 15%。

无菌小鼠：定植野生型菌株 4 周后，血清总胆固醇降低 19%，而酶缺失株仅降低 4%；肝脏 LDLR 表达上调 1.6 倍，提示“粪甾醇-肠道排出↑→肝内胆固醇池↓→LDLR 反馈上调”是主要机制。

人源化小鼠：给予 0.2% 胆固醇饲料，灌胃活菌 10⁹ CFU/d，8 周后 LDL-C 下降 22%，动脉粥样硬化斑块面积减少 35%，炎症因子 IL-6、MCP-1 显著下调，证明心血管保护效应。

 4、8年前瞻随访

与低丰度组相比，高 O. sp. FHS-7 组首次心血管事件（MI、缺血性卒中、冠心病死亡）风险降低 27%（HR = 0.73，95% CI：0.55–0.97），且独立于年龄、性别、BMI、他汀使用等传统危险因素，提示菌群胆固醇代谢通路可作为心血管风险预测指标。

Framingham 心脏研究这项“横跨 70 年队列 + 前沿多组学”的工作，首次把“胆固醇代谢菌-粪甾醇-LDL-C”完整链路写进人类心血管病因学教科书。随着活菌药物与酶制剂进入临床，未来“吃”掉坏胆固醇或将成为高胆固醇血症管理的新常态，也为“菌群靶向”心血管精准医学翻开崭新一页。

参考资料：Gut microbiome and metabolome profiling in Framingham Heart Study reveals cholesterol-metabolizing bacteria.