高脂饮食的“天敌”找到了？科学家发现益生菌能抑制肠癌发生！

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来源：张天添

2025-11-19 10:43:05

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核心提示：肠道微生物群在高脂饮食诱导的结直肠癌易感性中起到关键作用。

结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）是全球第三大常见诊断的癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。随着生活方式的变化，高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）在日常生活中的普及率越来越高，流行病学研究表明，HFD是CRC发展的重要风险因素。然而，个体对HFD诱导的CRC易感性存在显著差异，这表明除了饮食因素外，宿主的遗传背景和肠道微生物群组成也是影响CRC风险的重要因素。

近年来，肠道微生物群在宿主健康与疾病中的作用受到广泛关注。肠道微生物群不仅参与营养物质的消化和吸收，还通过调节免疫系统、维持肠道屏障功能以及产生代谢产物等方式影响宿主的生理病理过程。特别是，肠道微生物群对胆汁酸代谢的调节在CRC的发生发展中起着关键作用。HFD可改变肠道微生物群的组成和功能，进而影响胆汁酸的代谢，导致具有促癌作用的次级胆汁酸（如脱氧胆酸， DCA）水平升高，而具有抗癌作用的初级胆汁酸（如鹅脱氧胆酸, CDCA）水平降低。

25年9月15日，中山大学附属第六医院何真主任、兰平及宫俊丽等人在《Cancer Research》期刊上发表了一篇题为“Lactobacillus johnsonii Synthesizes Chenodeoxycholic Acid to Reduce Susceptibility to High-Fat Diet-Induced Colorectal Cancer”的研究论文，该研究旨在探讨肠道微生物群及其代谢产物——特别是约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）和鹅去氧胆酸（CDCA）——在调节HFD诱导的CRC易感性中的作用，并揭示其潜在机制。

HFD诱导的CRC易感性与肠道微生物群相关

使用易发生小肠自发性肿瘤的ApcMin/+小鼠模型，将其分为HFD诱导的癌症敏感型（HIC-S）和抵抗型（HIC-R）两组。通过粪便微生物移植实验发现，接受HIC-R小鼠粪便微生物的受体小鼠肿瘤数量和体积显著减少，细胞增殖（Ki67阳性）减少，凋亡（Caspase-3和TUNEL阳性）增加。这表明肠道微生物群是HFD诱导CRC个体差异的关键因素。

16S rRNA测序分析显示，HIC-R组中乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）显著富集，尤其是约氏乳杆菌。

约氏乳杆菌抑制HFD诱导的CRC

在AOM/DSS和ApcMin/+两种CRC模型中，口服约氏乳杆菌显著抑制了HFD诱导的肿瘤发生，表现为肿瘤数量、体积和细胞增殖减少，凋亡增加。值得注意的是，热灭活的约氏乳杆菌无效，提示其保护作用依赖于活性代谢产物的产生。

约氏乳杆菌通过产生CDCA抑制肿瘤

非靶向代谢组学分析显示，HIC-R组和接受其粪便移植的小鼠中，CDCA水平显著升高。进一步实验证实，口服约氏乳杆菌可提高小鼠粪便中CDCA浓度。此外，CDCA处理可显著抑制AOM/DSS和ApcMin/+模型中的肿瘤发展，并在人源CRC肿瘤类器官中抑制增殖、诱导凋亡。

CDCA通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激发挥抗肿瘤作用

RNA-seq分析显示，CDCA处理下调了与线粒体翻译和电子传递链相关的基因。进一步实验证实，CDCA引起线粒体膜电位下降、线粒体通透性转换孔开放、线粒体结构损伤，并导致活性氧（ROS）水平升高。这些变化最终激活了凋亡通路。值得注意的是，CDCA的作用不依赖于FXR信号通路。

约氏乳杆菌的胆汁盐水解酶（BSH）是关键酶

CDCA在体内通常以结合形式（如GCDCA、TCDCA）存在，需经BSH酶解为游离形式才能发挥生物学活性。研究者发现：

Ø 约氏乳杆菌具有BSH基因，并能将GCDCA转化为CDCA；

Ø 使用BSH抑制剂GR-7或构建BSH基因敲除菌株后，约氏乳杆菌的抗肿瘤作用消失；

Ø 构建表达BSH的工程化大肠杆菌（BL21-bsh），其培养上清液和体内给药均能显著抑制肿瘤生长、诱导凋亡和ROS积累。

结论

该研究揭示了肠道微生物群在调节HFD诱导的CRC易感性中的关键作用，特别是Lactobacillus johnsonii通过合成CDCA抑制CRC发生发展的新机制。研究发现，Lactobacillus johnsonii通过其BSH酶将结合型胆汁酸转化为具有抗癌作用的CDCA，CDCA通过诱导线粒体功能障碍和氧化应激促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制CRC的进展。这一发现为通过调节肠道微生物群来预防和治疗CRC提供了新的策略，特别是针对高脂饮食人群，Lactobacillus johnsonii或其产生的CDCA可能成为潜在的益生菌或药物干预靶点。未来的研究应进一步探索肠道微生物群与CRC之间复杂相互作用的分子机制，并开展临床试验验证微生物群调节在CRC预防和治疗中的有效性。