传统观念认为，重度急性营养不良（SAM）主要源于能量与蛋白质缺口。但越来越多的临床研究发现，这些患儿肠道内呈现“菌群发育滞后”，伴随黏液层变薄、感染易感性增加。Tuft细胞（味觉/化学感应、IL-25来源）和杯状细胞（黏液分泌、MUC2生成）是维持上皮稳态的关键，但其功能是否随菌群修复而恢复一直缺少因果证据。美国华盛顿大学研究团队在《Cell Host & Microbe》发布题为“Using gnotobiotic mice to decipher effects of gut microbiome repair in undernourished children on tuft and goblet cell function”的最新研究文章，利用无菌（gnotobiotic）小鼠首次直接证实：将健康儿童的肠道菌群移植到营养不良小鼠模型，可在7天内迅速修复小肠Tuft细胞的化学感应功能和结肠杯状细胞的黏液屏障，为“微生物组靶向疗法”提供机制性证据。

采集马拉维6月龄健康或消瘦（WAZ<-2）儿童粪便，分别灌胃接种GF小鼠，建立H-菌群组与M-菌群组。4周后，将M-菌群组一半小鼠交叉换用H-菌群，模拟“菌群重建”。终点检测：单细胞RNA-seq、PAS-AB黏液染色、Ussing chamber电生理、IL-25报告细胞实验。Tuft细胞：M-菌群组数量下降47%，味觉信号通路（Trpm5、Tas1r3）下调2–3倍；换用H-菌群仅7天，Tuft比例恢复至正常，IL-25分泌量回升1.8倍，ILC2活化显著。杯状细胞：M-菌群组结肠黏液层厚度减35%，细菌穿透距离翻倍；菌群修复后24 h黏液厚度增加20%，7天恢复常态，MUC2糖基化水平同步提高。因果验证：单独定植产丁酸菌Faecalibacterium prausnitzii即可重现“黏液增厚+IL-25↑”表型，提示特定菌株足以部分模拟修复效应。

微生物组修复不仅显著促进小鼠体重增长，还通过重塑菌群代谢，逆转了肠道上皮细胞的病理状态，进而恢复肠道屏障功能。修复后的菌群表现出丁酸合成能力增强及毒力因子表达下调，而未修复菌群则富集与生长迟缓相关的双歧杆菌及乳糖摄取通路。与此同时，发现未修复的肠道微环境导致具有化学感应功能的簇细胞数量显著增加，并上调合成类花生酸等免疫介质的代谢通量，而修复后的高浓度丁酸能有效抑制此反应。面对未修复菌群的刺激，杯状细胞表现出代偿性增生及黏蛋白糖基化反应增强，这种防御性分泌在菌群修复后随着环境改善而回归正常水平。微生物组修复最终促进了肠道上皮紧密连接蛋白（如ZO-1和JAM-A）的表达回升，增强了细胞间的相互作用，从而有效修复受损的肠道屏障。

该研究为“菌群移植-营养包”联合干预提供机制依据：先修复菌群，可快速唤醒黏膜感应与屏障，提高后续营养吸收率。Tuft/杯状细胞功能可作为可量化生物标志物，用于评估微生物组疗法疗效，缩短临床试验观察周期。

 参考文献：Using gnotobiotic mice to decipher effects of gut microbiome repair in undernourished children on tuft and goblet cell function. DOI: 10.1073/pnas.2523178122