Adv Sci(IF=14.3) | 中药物质基础重磅综述！中药中自组装的天然生物活性物质综述

各位热爱科研的小伙伴们，今天为大家推介2024年7月21日发表在Advanced Science ( IF 14.3 )杂志的综述文章。该文章由中南大学湘雅医院王杨教授等团队完成。文章题为“Natural Products from Herbal Medicine Self‐Assemble into Advanced Bioactive Materials”。该综述对来自中药中的超分子生物物质，回顾了其发展、优缺点及优势地位，重点介绍了七类自组装策略，并探讨了结构特征对物质形成的影响。最后，总结了驱动因素，强调了生物医学应用及未来挑战与机遇。

文章概况

新型生物材料在治疗人类疾病方面正变得越来越重要。然而，许多材料需要复杂的人工修饰和合成，导致制备，副作用和临床翻译的潜在困难。近年来，草药天然产物(NPHM)的直接自组装取得了重大进展，这是新型药物的重要来源，导致了广泛的生物活性超分子材料，包括凝胶和纳米颗粒。基于NPHM的超分子生物活性材料来源于可再生资源，制备简单，具有缓释、智能响应释放等多种功能，尤其具有治疗多种疾病的强大生物效应。在这篇综述中，基于NPHM的超分子生物活性材料已经被揭示为一种新兴的、革命性的和有前途的策略。该文首先综述了NPHM的发展、优点和局限性，以及NPHM基材料的优势地位。随后，对七种主要NPHM的自组装策略进行了系统和全面的分析。对NPHM结构特征对超分子材料形成的影响也提供了见解。最后，总结了驱动因素和准备工作，强调了生物医学应用、未来科学挑战和机遇，希望为未来的研究和应用点燃灵感。

主要内容

    面对人类疾病种类的不断变化和现有药物治疗的不佳结果，追求人类健康和生活质量成为现代世界的紧迫责任。草药作为传统医学的重要组成部分，随着科学进步，已从中提取出众多高价值的天然药物，如青蒿素、紫杉醇等，对人类治疗做出了重大贡献。然而，约90%的草药提取物因水溶性不足、生物利用度有限和稳定性低等问题，在实际临床应用中受限。

为克服这些局限，医学、超分子化学和材料科学的交叉研究为创新技术带来了新思路。研究人员发现，草药提取物（NPHM）不仅能表现出生物活性，还能进行自组装，形成一系列超分子生物活性材料，如纳米颗粒、胶束、凝胶等。这些材料在功能和生物活性上取得了显著超越，包括增强溶解度和稳定性、穿透生物屏障、实现缓释和智能响应释放、协同作用和毒性降低等。与传统生物医学应用中使用的非生物活性纳米材料相比，基于NPHM的超分子生物活性材料具有明显优势，为人类提供了一类重要的新型生物活性材料，在临床应用和转化方面具有巨大潜力。

图1：基于nphm的超分子生物活性材料的特性示意图。a)基于nphm的超分子生物活性材料相对于基于载体的系统的优势，包括无载体、100%的药物装载率和制备简单性。b)作为构建块，nphm赋予基于nphm的超分子生物活性材料独特的性质，如避免人工修饰、天然来源、高生物相容性和多样化的药理活性。c)基于NPHM的超分子生物活性材料相对于NPHM单体的优点包括溶解度提高、缓释和控释、治疗效果增强。

基于NPHM的超分子生物活性材料的起源与优势

在人类历史上，草药已在医学中使用了几千年，如16世纪的《本草纲目》就记录了约1900种药用植物及其治疗属性。随着科技进步，研究人员从草药中提取了许多天然产物，这些产物被认为是天然产物的重要来源之一，并具有广泛的治疗潜力。例如，吗啡是从草药鸦片中提取的生物碱，被广泛用作麻醉和镇痛药物，开启了人类对植物天然产物的探索。NPHM（草本植物的次生代谢产物）具有丰富的药理活性，是新药的重要来源，已有多个NPHM获得了国家药品监督管理局和美国的批准，用于治疗多种疾病。

尽管NPHM具有显著的优势和独特性，但其中约70%具有疏水特性，导致溶解度低、生物利用度受限，进而影响了其治疗潜力。因此，开发新方法来提高NPHM的生物利用度对于充分发挥其治疗人类疾病的潜力至关重要。

NPHM基超分子生物活性材料作为材料科学领域的前沿，正受到广泛关注。这些材料通过NPHM单体之间的非共价相互作用自组装而成，具有独特的性能和价值。与基于载体的递送系统相比，它们能实现药物的直接自我递送、具有高达100%的载药率，并且制备简单、具有促进低成本、大规模生产的潜力。与NPHM单体相比，这些超分子生物活性材料显著提高了溶解度，从而改善了生物利用度，为克服NPHM单体的局限性提供了新的策略。

7类NPHM自组装成生物活性物质的策略

具有邻苯二酚或邻苯三酚结构及其他多酚的自组装

图2：儿茶酚或邻苯三酚结构的多酚自组装示意图:从五种超分子驱动因素到NPHM、苯硼酸和金属离子的三种主要自组装策略。a)多酚与儿茶酚或邻苯三酚结构的超分子相互作用。b)没食子酸自组装形成水凝胶的机理。c)多酚和硼酸在粒子模板表面通过硼酸键合形成硼酸-酚醛网络(BPNs)并制备BPNs薄膜。d)多酚儿茶素与Re3+共聚形成具有生物粘附能力的mpn，覆盖聚酰胺膜表面，具有抗菌作用。

醌类化合物的自组装

醌类的自组装策略包括通过金属配位形成金属-醌网络，以及醌类单独或与其他nphm结合的自组装。本节首先探讨醌类化合物的结构特征和自组装机制，随后探讨金属-醌网络以及与其他nphm的自组装过程。

图3：金属-酚网络(mpn)的形成和性质示意图。a)多酚与金属离子通过配位形成mpn的示意图。b)已报道构建mpn的选定金属离子范围，用元素周期的红色方块表示。c)多酚和金属离子发挥协同生物效应。d)用于递送载体和涂层的mpn。e) mpn的pH、谷胱甘肽(GSH)和ATP反应性。f) mpn催化能力示意图。

图4：a)醌类自组装机理示意图:从影响自组装的关键结构、关键驱动因素到超分子材料。b)金属-醌网络的组装原理，显示了邻苯二酚和醌分子中相邻氧原子的距离以及与Fe3+配位的不同稳定常数。替代构建模块提供了对选择醌和金属离子种类的结构配方的见解。C1)大黄酸自组装水凝胶的SEM图像。C2)大黄酸水凝胶中剪切应力和温度诱导的凝胶-溶胶可逆转变。C3)大黄酸水凝胶的自组装步骤:先通过左旋螺旋构型纳米纤维的自组装，再通过水凝胶键合和静电相互作用形成水凝胶。

单糖的自组装

碳水化合物是人体重要的能量来源，并在多种生理过程中发挥重要作用。单糖作为碳水化合物的基本成分，具有自组装的能力，尤其在糖基两亲体的设计和合成方面受到关注。这些分子通常由疏水链和亲水单糖头组成，能自组装成各种结构。值得注意的是，单糖还可以作为独立个体进行自组装，这一过程与单糖羟基形成氢键密切相关。研究表明，不同单糖形成氢键的能力不同，影响了它们的自组装行为。此外，单糖与姜黄素等化合物共同组装形成的产物具有包封药物的能力，为药物递送提供了新的可能性。总之，单糖参与构建的自组装系统因其简单、易得和必需的特性而引起了人们的兴趣，其自组装能力及潜在应用值得进一步关注。

皂苷的自组装

图5：a)皂苷自组装示意图:具有两亲性结构的皂苷在疏水相互作用下自组装，形成以胶束和囊泡为代表的超分子材料。b)模拟胰岛素(INS)和人参皂苷(Rd, Rc, Rb1, Rb2)自组装的超分子相互作用力，包括氢键、疏水相互作用、烷基-烷基相互作用和静电相互作用。c)人参皂苷自组装纳米粒子(NPs)携带胰岛素渗透细胞膜示意图。(1)与细胞膜接触的NPs。(2) NPs通过与胆固醇结合与细胞膜相互作用，形成瞬时孔隙，允许NPs进入细胞。(3)膜完整性恢复。d)耗散动力学模拟的皂素自组装产物亲水性结构(RG)比和皂素浓度(CP)的形态图谱。A)球形胶束，b)椭圆形胶束，c)扁圆形胶束，d,e)半囊泡，f)球形囊泡，g)椭圆形囊泡，h)扁圆形囊泡，i)多层囊泡，j)小管，k)项链状胶泡，l)篮状多室囊泡，m)三通形多室囊泡，n)四面体多室囊泡。

图6：甘草酸(GA)从结构到自组装策略的综合思维导图。a) GA的两亲性结构分子式，黄色部分表示煮熟部分，蓝色部分表示亲水部分。b) pH对GA结构的影响。c)两亲结构的GA自组装成可载药胶束。d) GA亲水性部分的还原能力。e)基于遗传算法的水凝胶自组装的四种主要策略。

生物碱的自组装

图7：生物碱的自组装。a)小檗碱(BBR)自组装策略示意图:从结构特征、驱动因素到产品。b1) BBR分别与黄芩苷(bain)和枸杞苷(WOG)自组装，这一过程都是由黄连素的氮正离子静电相互吸引驱动的。b2)细菌形态的FESEM图像。BBR分别与BA和WOG共组装成纳米颗粒和纳米纤维，其中BA具有更好的抗菌效果。c1)血氨酸(SAN)和BA共组装成水凝胶的分子相互作用。氢键和血碱与BA之间的叠加如(1)所示。血碱分子之间的叠加如(2)所示。c2)细菌形态的FESEM图像。BA和SAN共组装水凝胶的抗菌效果强于BA和SAN单体。d)小檗碱和马兜铃酸(AA)共组装形成线性异质超分子的示意图，这种超分子隐藏了AA的羧基位点(橙色球体)，使其不被代谢成有毒的马兜铃内酰胺。

植物甾醇的自组装

图8：a)植物甾醇自组装机理示意图:从结构特征到超分子相互作用再到产物。b1)自组装行为的堆叠模型表明，麦角甾醇首先通过氢键形成二聚体，然后通过堆叠形成麦角甾醇纳米粒子(Ergo NPs)，并通过堆叠和疏水相互作用将其装载到绿维素e6 (Ergo- ce6 NPs)上。b2)小鼠治疗14天后切除的肿瘤组织照片。c)��-sitosterol(左上)和单硬脂酸甘油酯(右上)共组装油凝胶的微观结构和图像。d1)豆甾醇自组装模式示意图。羟基参与氢键，疏水表面参与范德华相互作用。d2)两个豆甾醇分子通过氢键形成二聚体结构，长度为3.47 nm。d3)从豆甾醇超分子凝胶中释放的羧基荧光素百分比与相应实验时间的关系图。

萜类化合物的自组装

图9：萜烯自组装策略示意图:从结构表征，典型的超分子力，到超分子纳米颗粒，水凝胶和有机凝胶。

图10：a1) BTA(桦木酸)和PTX(紫杉醇)通过氢键相互作用组装的模式图。a2)在组装过程中存在疏水相互作用的TA和PTX立体构象的分子模拟(红圈)。b1)醇果酸(OA)/甘草次酸与桦木素(Bet)/甘草次酸共组装机理分析。红色方块代表氢键，蓝色方块代表疏水能级。b2)上图:NPHM自组装萜类的超分子产物的详细结构和SEM图像。下图:OA/ GA和Bet/GA的SEM图像，它们可以共同组装形成均匀的纳米球。c)萜类arjunolic酸(长度1.35 nm)首先自组装成囊泡(膜厚度2.7 nm)然后形成凝胶的示意图。

NPHM自组装的超分子相互作用及制备方法

图11：驱动NPHM自组装过程的主要超分子相互作用类型，包括疏水相互作用、静电相互作用、范德华力、金属-配体相互作用、氢键、阳离子-相互作用和阳离子-相互作用。右上角的紫色圆圈表示这种超分子相互作用的强度。

图12：人类利用草药的演变:从传统的方法到先进的技术和材料。(a)利用草药治疗疾病的传统步骤。b)基于nphm的超分子纳米颗粒的制备。c) nphm基超分子凝胶的制备。d) nphm基超分子凝胶的制备。

生物医学应用

图13：基于nphm的生物活性超分子材料的生物医学应用示意图，包括疾病治疗、毒性降低、协同作用、具有治疗效果的药物传递载体、优化的剂型和渗透能力。

小结

NPHM自组装的未来方向和探索：

进一步探索NPHM自组装规律：深入研究NPHM的结构、官能团与组装模式之间的关系，以预测分子组装结果，降低成本，并形成坚实的理论基础，为未来广泛的研究提供支撑。

尝试多样化、多靶点组分共组装：利用NPHM与多种功能分子的共组装能力，设计针对特定疾病的协同治疗方法，实现多组分、多靶点、多途径的治疗策略。

以临床转化为目标：重点推进基于NPHM的生物活性材料的临床转化研究，特别是在提高材料的稳定性和耐久性方面，同时保持其生物可降解性、生物相容性、成本效益和环境友好性等优势。

丰富NPHM自组装产品的智能应用场景：在不需要人工修饰和添加合成材料的前提下，深入尝试构建具有智能控释药物和精确主动靶向能力的自组装系统，拓宽其应用维度。

为阐明中医理论提供新视角：利用NPHM的自组装原理，为中医理论提供现代科学解释，并借鉴中医在草药搭配方面的经验和规则，为NPHM的自组装提供启示和新的发现途径。整合东西方观点、传统和现代知识、经验智慧和科学探究的方法，具有进一步探索和发现的潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202403388。