IFNγ：1型免疫守护肠道的“双面英雄”，重塑感染防御认知

数十年来的，人类对宿主抵抗力（即病原体清除能力）的研究上取得了令人瞩目的进展。然而，对于那些在持续感染的情况下限制组织损伤以确保宿主存活的途径的认识却相对有限，这种宿主防御策略被称为疾病耐受。肠道蠕虫感染是一个相关但尚未得到充分研究的领域，可用于探究疾病耐受的机制。蠕虫是大型的、具有组织侵袭性的寄生虫，它们在宿主组织中迁移以完成其生命周期，这会导致严重的组织损伤。然而，值得注意的是，大多数肠道蠕虫在寄生于宿主时并不会引发明显的疾病，这很可能是它们在哺乳动物物种中广泛存在的原因之一。

1型免疫系统主要由CD4+ T细胞（包括Th1和Th17细胞）和CD8+ T细胞组成，这些细胞在抵抗寄生虫感染中发挥关键作用。研究表明，肠道固有的CD8+ T细胞能够独立产生干扰素γ（IFNγ），并通过MyD88信号通路激活中性粒细胞，从而限制寄生虫引起的组织损伤。此外，肠道菌群通过调节Treg细胞的生成和功能，维持免疫耐受，防止过度炎症反应。

2025年4月22日，麦吉尔大学健康中心研究所研究人员在Cell上在线发表题为“A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection”的研究论文，该研究描述了在感染赫氏旋毛虫（Heligmosomoides polygyrus bakeri，Hpb）（一种肠道寄生蛔虫）的组织侵袭阶段会出现一种短暂但强烈的 1 型免疫反应。这种反应的特征是干扰素 γ（IFNγ）依赖的干扰素刺激基因（ISGs）的转录，且这种转录在经典的 2 型免疫反应之前就已发生。虽然 ISGs 参与微生物清除和抗肿瘤免疫，但在 Hpb 感染期间，ISGs 的表达被认为可通过诱导 Sca-1⁺胎儿样肠上皮细胞（IECs）来促进肠道屏障的再生。此外，IFNγ 信号直接作用于肠道神经胶质细胞，有助于修复 Hpb 诱导的肉芽肿性病变。IFNγ 信号传导还通过将具有组织保护作用的自然杀伤（NK）细胞聚集到 Hpb 感染部位来维持屏障的完整性。这些作用与寄生虫负荷的变化无关，这表明在这种情况下，1 型免疫可能是疾病耐受的重要组成部分。

研究人员还对 IFNγ 信号的细胞来源和作用靶点进行了深入分析，以揭示抵御肠道蠕虫感染所必需的基本 1 型免疫网络。研究证明，上皮屏障的破坏会引发组织驻留固有层 CD8⁺ T 细胞的微生物群依赖性激活，这些细胞会以不依赖抗原的方式迅速产生 IFNγ。尽管在感染部位存在广泛的 IFNγ 信号传导，但小肠基质细胞对这种细胞因子的直接感知对于招募具有组织保护作用的中性粒细胞以及抑制平滑肌肌动蛋白表达细胞的扩增至关重要。事实上，IFNγ 受体的种系或基质细胞特异性缺失会导致肉芽肿性病理变化加剧，并且在高剂量寄生虫攻击后，会出现严重的肠道运动障碍和死亡。

总体而言，这项研究揭示了 IFNγ 在疾病耐受方面意想不到的功能，并为研究传统上被认为仅介导宿主抵抗力的免疫途径如何在感染期间确保组织完整性提供了一个概念框架。

图形摘要

广东省科学院微生物研究所吴清平院士团队对益生菌与多种疾病中发现存在关联性，目前该团队已经成功筛选出多株专利菌株，如抗幽门螺杆菌的LP1Z、缓解高血压菌株61-2、抗皮肤老化功能的发酵乳杆菌XJC60、促进睡眠的植物乳杆菌L5等。该团队研究成果均有力证明了通过调节肠道微生物平衡，特定益生菌菌株在多种疾病方面具有巨大的开发潜力和广阔的应用前景。

参考资料：A type 1 immune-stromal cell network mediates disease tolerance against intestinal infection

（DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.043）