Mas信号通过FXR-S1P轴驱动中性粒细胞胞外陷阱形成加剧急性肝衰竭

引言：

急性肝衰竭（ALF）以肝细胞快速坏死和全身炎症反应为特征，死亡率高达30%。尽管肝移植是唯一有效疗法，但其应用受限于供体短缺。近年研究发现，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）通过释放DNA和炎性介质加剧肝损伤，但其调控机制尚不明确。Mas受体作为G蛋白偶联受体，在炎症中具有双重作用，但其在ALF中的功能尚未阐明。本研究通过多组学分析和功能实验，首次揭示Mas信号通过FXR-S1P轴调控NETs形成，为ALF治疗提供了新靶点。

正文：

1. Mas信号在ALF中的表达与功能验证

临床与模型数据：ALF患者及LPS/D-Gal（L/G）诱导的小鼠模型中，肝内Mas表达显著上调，且主要分布于中性粒细胞和内皮细胞。

基因敲除效应：系统性Mas1敲除（Mas1−/−）小鼠在L/G刺激下，肝出血、细胞死亡和中性粒细胞浸润显著减少，生存率提高。

药理学干预：Mas激动剂ANG-(1-7)加重肝损伤，而拮抗剂A779则发挥保护作用，证实Mas信号在ALF中的促炎角色。

2. Mas通过NETs加剧肝损伤的机制

NETs核心通路：RNA测序显示，Mas1−/−小鼠中NETs相关通路（如Raf/MEK/ERK）显著下调。NETs抑制剂GSK484可减轻WT小鼠肝损伤，提示NETs是Mas信号的下游效应器。

单细胞解析：单细胞测序发现，L/G刺激后肝内Cldn1+CD177+衰老中性粒细胞（Neu2）比例升高，其标志基因（如Col4a1）与NETs形成密切相关。内皮细胞（ECs）通过分泌Col4a1与中性粒细胞CD44结合，激活MAPK通路，驱动NETs释放。

3. 肠道菌群与代谢物DCA的调控作用

菌群-肠-肝轴：抗生素清除肠道菌群后，Mas1−/−小鼠的保护作用消失，而共饲养实验显示肠道菌群可传递表型，提示菌群代谢物是关键介质。

DCA-FXR-S1P轴：Mas1−/−小鼠血清和粪便中DCA水平降低，激活肝FXR信号，抑制S1P生成。反之，外源DCA通过抑制FXR，上调SphK1/S1PR2，促进NETs形成。这一机制在ALF患者肝组织中得到验证。

4. SHP2介导的Mas-FXR信号传导

下游分子机制：Mas信号通过激活SHP2抑制FXR，进而解除对SphK1的抑制，促进S1P生成。体外实验显示，WT内皮细胞条件培养基可诱导中性粒细胞NETs形成，而Mas1−/−内皮细胞无此效应。

治疗潜力：SHP2抑制剂SHP099可模拟Mas1−/−表型，减轻肝损伤，提示靶向SHP2-FXR轴是潜在治疗策略。

结论

本研究首次阐明Mas信号通过SHP2-FXR-S1P轴调控NETs形成，在ALF进展中起关键作用。靶向Mas受体或其下游分子（如SHP2、FXR）可能成为治疗ALF的新方向。未来需进一步探索：

细胞特异性机制：明确肠道上皮细胞或内皮细胞中Mas信号的主导作用；

转化医学：开发高效Mas拮抗剂（如纳米载体递送A779）并评估其安全性；

临床标志物：监测血清DCA或S1P水平以预测ALF进展。

参考文献：Bo, Y., Shuai, C., Xiaoqi, X., Ziwen, T., Chun, L., Shanshan, L., Shuo, Z., Jiali, H., Lu, X., Wenqiang, Q., Changqing, Y., & Jing, L. (2025). Mas Signaling Potentiates Neutropil Extracellular Traps Formation Induced by Endothelial Cells Derived S1P in Mice with Acute Liver Failure. Advanced Science. https://doi.org/10.1002/advs.202411428