抑郁症是一种高度复杂的神经精神疾病，其发病机制交织着遗传易感性、环境压力、内分泌失衡与免疫炎症等多重因素。近年来，“微生物-脑轴”成为前沿热点，研究焦点集中于肠道菌群如何通过代谢产物、神经递质前体及激素降解等途径调控情绪与认知。然而，与大脑仅“一板之隔”的鼻腔微生态却在这一领域长期被忽视。

金黄色葡萄球菌作为鼻腔最常见的共生菌之一，在健康人群中的定植率约为25 - 30%。既往研究多聚焦于其引发医院感染的致病角色，而对其“和平时期”——无症状定植状态下——是否通过鼻腔-脑通路悄然影响宿主情绪与行为，仍是一片空白。

25年9月22日，上海交通大学医学院附属仁济医院李敏研究员联合上海科技大学胡霁教授、美国国立卫生研究院Michael Otto研究员等人在《Nature Microbiology》期刊上发表了一篇题为“Nasal Staphylococcus aureus carriage promotes depressive behaviour in mice via sex hormone degradation”的研究论文，该研究旨在探讨鼻腔微生物组与抑郁症之间的关系，特别是鼻腔中常见的条件致病菌——金黄色葡萄球菌（S. aureus）是否通过代谢性激素影响大脑神经递质水平，从而影响情绪行为。

鼻腔S. aureus与抑郁症密切相关

通过对人类鼻腔微生物组的16S rRNA测序分析发现，抑郁症患者的鼻腔菌群α多样性显著低于健康人群，且两组间的β多样性也存在显著差异。在物种水平上，S. aureus是唯一在两组间丰度差异显著的细菌，其相对丰度与患者的PHQ-9抑郁评分和GAD-7焦虑评分均呈正相关。此外，抑郁症人群中S. aureus的鼻腔携带率也显著高于健康对照组。

鼻腔微生物移植可诱发小鼠抑郁行为

研究进一步将抑郁症患者与健康人的鼻腔微生物分别移植至小鼠鼻腔中。结果显示，接受抑郁症患者菌群的小鼠在开放场实验、强迫游泳实验和尾悬吊实验中均表现出更显著的焦虑与抑郁样行为，且这些行为指标与人类供体的PHQ-9和GAD-7评分呈正相关，提示鼻腔微生物组成对抑郁行为具有因果影响。

S. aureus直接诱导抑郁行为，具性别差异

通过在小鼠鼻腔中直接定植S. aureus，研究发现雌性小鼠表现出明显的焦虑和抑郁样行为，而雄性小鼠在无应激条件下未见显著变化；但在慢性不可预见温和应激处理后，雄性小鼠也出现类似行为。这表明S. aureus对行为的影响受到性别和激素状态的调控。

S. aureus通过降解性激素影响神经递质水平

代谢组学分析显示，抑郁症患者鼻腔中的雌二醇和睾酮水平显著降低，且与S. aureus丰度呈负相关。在动物实验中，S. aureus定植显著降低了小鼠鼻腔及脑组织中的性激素水平，并伴随多巴胺和5-羟色胺浓度的下降。转录组分析进一步揭示，S. aureus感染导致多巴胺合成关键酶（TH）和5-羟色胺合成关键酶（TPH2）的基因表达下调。

Hsd12酶是S. aureus致病的关键分子

通过基因组筛选与突变体构建，研究鉴定出S. aureus中一个名为Hsd12的17β-羟类固醇脱氢酶，该酶可在体外和体内将雌二醇和睾酮分别转化为雌酮和雄烯二酮。在构建hsd12基因敲除株后，S. aureus诱导抑郁行为的能力显著减弱，小鼠性激素与神经递质水平也趋于恢复，证实Hsd12是介导该致病过程的核心因子。

结论

该研究发现我们鼻子里的金黄色葡萄球菌可能是导致抑郁的一个“幕后黑手”。它通过一种名为Hsd12的“工具”消耗掉对大脑有益的性激素，最终切断了“快乐信号”多巴胺和5-羟色胺的供应。这一发现不仅解释了为什么女性可能更易感，也为对抗抑郁症带来了全新思路：比如通过调节鼻腔菌群或开发针对Hsd12的药物，未来或许能从“鼻子”入手，守护我们的大脑健康

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41564-025-02120-6