美国食品药品监督管理局（FDA）在《The Journal of Infectious Diseases》上发表最新研究，首次利用人源小肠类器官成功培养诺如病毒，并系统阐明了不同基因型病毒之间严格的中和特异性。研究团队发现，针对病毒衣壳蛋白突出结构域的抗体是介导中和的唯一关键分子，这一发现为长期以来困扰疫苗设计的“基因多样性”难题提供了精准靶点。

诺如病毒是全球急性病毒性胃肠炎的首要病原，每年造成约两亿例疾病和二十万人死亡，其中儿童是最脆弱的群体。由于病毒基因组极易变异，目前已发现至少十个基因组和四十多个基因型，GII.4型在过去二十年间占据主导地位，但GII.2、GII.17等新兴型别也多次引发大规模暴发。传统观点认为，不同基因型之间可能存在交叉保护，但一直缺乏直接实验证据。此次FDA团队利用最新建立的人源小肠类器官模型，对GII.4和GII.6型病毒进行了中和实验，结果令人惊讶：只有针对同基因型病毒制备的高免血清才能有效阻断病毒复制，针对其他基因型的血清几乎完全失效。这一结果清晰地表明，诺如病毒中和抗体具有严格的基因型特异性，打破了过去对“交叉保护”的乐观预期。

为了进一步探明中和表位的精确位置，研究团队设计了一组嵌合病毒样颗粒，将保守的壳结构域与高变的突出结构域进行互换，分别制备了GII.4-P/GI.1-S和GI.1-P/GII.4-S两种嵌合颗粒。免疫实验显示，只有携带GII.4型P域的嵌合颗粒诱导的血清才能中和GII.4型活病毒，而携带GI.1型P域的血清则完全无效。这一结果首次在活病毒层面证实，P域是决定中和特异性的唯一关键区域，而保守的S域并不参与中和反应。

研究还对病毒在免疫压力下的进化进行了追踪。通过对感染后三天内的病毒基因组进行深度测序，研究人员发现，虽然病毒在体外培养中发生了若干随机突变，但在中和抗体存在的情况下，并未出现位于已知抗原位点的逃逸突变。这一发现意味着，P域的关键中和表位在短期内难以通过简单突变逃避抗体识别，为疫苗的长期有效性提供了乐观依据。

长期以来，诺如病毒疫苗研发受限于缺乏可靠的体外培养体系，只能依赖病毒样颗粒和动物模型进行间接评价。人源小肠类器官的成功应用，使得研究人员首次能够在人体来源的细胞中直接评估中和抗体功能，为疫苗设计提供了前所未有的精准工具。研究团队表示，下一步将利用这一平台，系统评价更多基因型病毒的中和特征，并着手设计包含多个P域的多价疫苗，以期实现对不同基因型病毒的广谱保护。

业界专家普遍认为，这项研究不仅解决了诺如病毒领域长期悬而未决的科学问题，也为全球公共卫生界提供了可复制的技术路线。随着研究的深入和临床试验的推进，人类有望在未来十年内迎来第一款真正有效的诺如病毒疫苗，从而显著减轻每年数以亿计的急性胃肠炎负担。

参考文献：

[1]  A L F ,Samantha W ,Kentaro T , et al.Genotype-Specific Neutralization of Norovirus is Mediated by Antibodies Against the Protruding Domain of the Major Capsid Protein.[J].The Journal of infectious diseases,2020,225(7):1205-1214.