肺炎克雷伯菌耐药机制多样且复杂，耐药受到滥用广谱抗生素的影响而不断进化，耐药机制也随之呈现出多样化。

1、高产 AmpC或ESBLs酶

ESBLs现有种类超过200个，大部分都能通过丝氨酸残基实现水解作用，也有小部分利用锌离子破坏β-内酰胺环。AmpC酶也是一种 β-内酰胺酶，其可由质粒介导。它作用于广谱β-内酰胺类抗生素，抑制抗生素通过细胞膜进入细菌体内，降低药物的渗透性，但该酶不能水解碳青霉烯类药物。如果肺炎克雷伯菌产生AmpC或ESBLs，同时又存在膜孔蛋白改变，那么也是其对碳青霉烯类抗生素耐药的重要机制。

2、产碳青霉烯酶

CRKP耐药的主要原因在于可产生碳青霉烯酶。β-内酰胺酶被分为A、B、C、D四类，CRKP型碳青霉烯霉属于A类，有丝氨酸残基，能对碳青霉烯类抗生素有水解作用，是产生超耐药细菌的主要原因。B类酶主要包含 VIM、IPM、NDM等，为金属β-内酰胺酶（MBL），MBL底物编码序列广泛,不会轻易受到抑制剂影响;Ｄ类酶主要包含OXA-48，在所有分型中占比最高，该酶在三类酶中水解活性最低，只对苯唑西林水解活性强，可与其耐药酶联合提高耐药水平。

3、耐药基因的水平播散

KP菌株的水平基因转移是导致耐药基因快速传播的重要原因，具体机制如下所示。

3.1质粒介导的耐药

绝大部分 blaKPC-2基因位于质粒上，质粒型AmpC酶拥有着多个基因家族。先前发现了质粒型AmpC酶，近年又有blaDHA基群中的新亚型被发现。DHA基因的存在是导致产质粒型 AmpC酶菌株产生耐药性的主要原因，获得性耐药基因可由质粒接合而传递，不同质粒之间也可以发生杂交致使其携带的获得性耐药基因的数量增多，耐药情况加重。近期发现，多黏菌素耐药也存在质粒介导，与mcr基因相关。 mcr基因可在人类、动物的肺炎克雷伯菌中传播，而且常见于CRKP。 耐药基因 mcr-1 和mcr-2可通过质粒在菌株之间进行体外转移，从而介导肺炎克雷伯菌耐药，肺炎克雷伯菌对 MCR-1的获得，可能使它们具有全耐药性。

3.2其他移动元件介导的耐药

移动性基因元件还包括转座子（Tn）、插入序列（IS）、整合子和基因岛等，是细菌间进行交流和传播的重要遗传物质。质粒中含有插入序列、整合子和转座子等相关成分，使其介导的相邻获得性耐药基因分别与这些相关成分一起传播和传递，因此获得性耐药基因的传播速度非常快。几乎所有目前分离出的耐药菌株均存在耐药基因盒整合，基因盒中主要整合基因为aadA2，提示整合子这类革兰阴性杆菌内较为经典的可移动遗传元件，能够作为重要载体介导耐药基因的散播。

4、细菌细胞膜上重要组件介导的耐药

双组分信号转导系统是细菌感受外界环境并做出系列生理反应的信号转导系统。肺炎克雷伯菌对多黏菌素耐药机制便是过双组分系统介导的修饰作用，所引起脂多糖缺失，降低了多黏菌素对LPS的亲和力，从而多黏菌素无法进入菌体内发挥药效而产生耐药。多黏菌素耐药性可由 PhoPQ和 PmrAB双组分系统介导，也会受到mgrB基因表达的影响，mgrB作为双组分系统反馈抑制因子也共同参与耐药反应。mgrB基因可通过突变使 MgrB表达量降低，激活双组分系统表达量增加,从而产生耐药。金属酶的产生合并存在细菌外膜上孔道蛋白的缺少或失活，也是KP对碳青霉烯类耐药的重要机制之一，且此类耐药为高水平耐药。膜孔蛋白下调使外膜通透性增加，阻止分子类物质扩散到胞质，使MIC值提高。在肺炎克雷伯菌中，多黏菌素可改变细菌外膜蛋白和脂质成分，从而发挥耐药作用。

5、生物被膜形成

除了上述耐药机制，生物被膜形成也是肺炎克雷伯菌耐药的重要机制。肺炎克雷伯菌生物被膜形成导致耐药性产生的机制较为复杂，主要有渗透性障碍学说、营养限制学说和基因表达学说。肺炎克雷伯菌的群体感应系统可调控多个基因表达，从而控制生物被膜形成。生物被膜形成时，在胞外多糖聚合物和细菌耐药基因等作用下，KP也可以对抗生素产生耐药性。肺炎克雷伯菌生物被膜形成跟多黏菌素的耐药也有相关性，不过耐药程度与biofilm形成的强弱无关，表明其诱导多黏菌素耐药性形成可能是通过调控其他相关基因表达实现的。