核心提示：中国农业科学院的研究人员从881种天然产物中发现棉酚 (GOS) 可以直接阻断SARS-CoV-2的RdRp，从而抑制SARS-CoV-2在细胞和小鼠感染模型中的复制。

  冠状病毒一直以来对人类和动物健康都构成严重威胁，特别是SARS-CoV-2的暴发，迫切需要有效的广谱抗病毒药物。RNA依赖性RNA聚合酶 (RdRp) 在病毒RNA合成中起着至关重要的作用，是理想的泛冠状病毒治疗靶点。中国农业科学院的研究人员从881种天然产物中发现棉酚 (GOS) 可以直接阻断SARS-CoV-2的RdRp，从而抑制SARS-CoV-2在细胞和小鼠感染模型中的复制。该研究成果发表在《Advanced science news》。

  已知许多单链RNA病毒可以侵染包括玉米、水稻、小麦、马铃薯和番茄等农作物，然而，单链RNA病毒感染棉花则非常罕见。棉花对单链RNA病毒的高抗性可能是由于植物来源的天然活性产物，如酚醛化合物GOS，黄酮醇等，这为抗病毒药物的研发提供了宝贵的资源。RdRp直接介导病毒RNA的复制和转录，在病毒扩增中起关键作用。此外，RdRp在单链RNA病毒中高度保守，特别是冠状病毒，这为发现广谱抗冠状病毒药物提供了靶点。

  研究使用市场上39种RdRp候选抑制剂。其中黄芩素作为阳性对照，著名的SARS-CoV-2 RdRp抑制剂瑞德西韦 (RTP) 也纳入其中。研究结果表明，50μM GOS对SARS-CoV-2 RdRp的抑制作用最强，且抑制作用比黄芩素和RTP更强。随着GOS浓度的增加，RNA的产生逐渐减少 (图1)。

  图1 棉酚对新冠病毒RdRp的抑制作用

  对感染SARS-CoV-2的Vero E6细胞进行抑制剂处理后，通过行荧光定量分析，结果表明在50 μM浓度下，GOS具有比阳性对照更强的抗病毒作用。此外，还发现这些抑制剂对SARS-CoV-2的抑制作用呈剂量依赖性。同时GOS在人呼吸道上皮细胞系中也有良好的作用，值得进一步研究其体内抗SARS-CoV-2活性。

  动物模型选择雌性BALB/c小鼠接种SARS-COV-2.接种后每天肌肉注射和鼻腔内使用GOS，接种后3天检测鼻甲和肺组织中病毒RNA载量和病毒滴度。结果当鼻内使用GOS时，鼻甲内GOS均显著高于肺内，而在肌肉注射治疗时GOS在1小时快速在肺组织中积累，但在鼻甲中没有;在第3天时，两种组织中GOS浓度均增加，且肺中GOS浓度明显高于鼻甲。不管通过肌肉注射或鼻腔途径使用GOS抗病毒效果高度一致。

  图2 GOS在细胞和动物感染模型中的抗SARS-CoV-2作用

  研究者认为RdRp可以作为病毒抑制剂的理想靶点，但同时也存在一些局限性，如冠状病毒基因组中3‘到5’外显子的复制校对功能使其对许多抗RdRp抑制剂产生耐药性，这严重阻碍了以RdRp抑制剂为基础的抗新冠肺炎药物的开发。

  参考文献：

  Wang W, Li W, Wen Z, Wang C, Liu W, Zhang Y, Liu J, Ding T, Shuai L, Zhong G, Bu Z, Qu L, Ren M, Li F. Gossypol Broadly Inhibits Coronaviruses by Targeting RNA-Dependent RNA Polymerases. Adv Sci (Weinh). 2022 Oct 20:e2203499. doi: 10.1002/advs.202203499.