核心提示：研究人员揭示了一个新机制，即新冠病毒感染引起的细胞通讯紊乱导致患者肺部微环境紊乱并可能产生跨组织全身免疫反应。

  新冠病毒如何引起肺部微环境紊乱和炎症目前还尚不清楚。大量报告表明，新冠感染可引起多器官损伤，特别是单细胞转录组测序结果也揭示Covid-19感染可诱导肺和AT2细胞外多种器官和免疫细胞的基因表达失调。

  4月22日，西南医院、南京大学、南京师范大学研究团队在《Nature Cell Death & Disease》上联合发表了名为“Novel insight into the underlying dysregulation mechanisms of immune cell-to-cell communication by analyzing multitissue single-cell atlas of two COVID-19 patients”的文章，研究人员揭示了一个新机制，即新冠病毒感染引起的细胞通讯紊乱导致患者肺部微环境紊乱并可能产生跨组织全身免疫反应。

  研究背景

  大量报告表明，新冠感染可引起多器官损伤，然而感染如何改变肺部微环境、器官的免疫应答以及免疫细胞在不同组织间的迁移和再分布还不清楚。细胞通讯是指细胞通过介质将信息从一个细胞传递到另一个细胞，从而产生相应应答。配体/受体复合物介导的细胞间通讯在特定细胞信号的激活中起着至关重要的作用。

  因此，识别特定的配体/受体相互作用对于理解细胞行为和对邻近和远处细胞的反应非常重要。有研究报道，ANXA1-FPR1和S100A8/9-TLR4是肺上皮细胞与髓系细胞间细胞通讯的主要介质，它们的紊乱可能是导致COVID-19重症患者免疫风暴和肺部全身性疾病的重要原因。

  研究方法

  研究人员使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)标记两名死亡的COVID-19患者的肺(左肺和右肺)、血液和骨髓细胞和分子水平的变化(图1A)。在对测序的COVID-19尸检和卫生样本进行质量控制和整合后，共获得了110,741个单细胞，其中包括21,773个骨髓细胞(17,396个COVID-19和4377个健康细胞)，41,571个血细胞(21,244个COVID-19和20,327个健康细胞)和47,397个肺细胞(4241个COVID-19和43156个健康细胞)(图1A)。这些来自多个血液SARS-CoV-2- igg和SARS-CoV-2- igm的检测结果显示，这两名COVID-19患者呈阳性(图1B, C)，表明他们生前感染了SARS-CoV-2。此外，通过免疫组化(IHC)染色在2例死亡患者的肺部检测到SARS-CoV-2病毒蛋白(图1D, E)，存在严重炎症，并伴有c反应蛋白和白细胞介素-6显著升高(图1F, G)。

  此外，研究人员鉴定了多种肺上皮细胞，包括AT1细胞、AT2细胞等，发现免疫细胞主要由中性粒细胞、单核细胞、T细胞等组成(。感染后，肺中这些免疫细胞如T细胞等明显增加，而肺巨噬细胞则有轻微的减少。可以认为这是感染引起的肺泡巨噬细胞的过度消耗。值得注意的是，AT1和AT2细胞的比例急剧减少。有许多维持肺泡结构和完整性的转录因子，如NKX2-1、TGFBR2和TMED2等，在感染后显著下降，特别是苏木精-伊红(HE)染色的结果也表明，与年龄匹配的对照组相比，两名死亡患者的肺泡细胞和结构明显受损。

  在进一步对AT1和AT2细胞中所有差异表达基因(DEGs)进行了功能富集分析后，发现这些差异表达基因明显集中在病毒应答、干扰素应答和中性粒细胞趋化性等方面，这提示了AT1和AT2细胞可以通过释放某些信号分子诱导免疫应答或抗病毒激活信号来对抗新冠病毒。此外，研究人员还发现感染后肺细胞通讯的总频率急剧减少，这可能是由这些死亡肺细胞引起的。在健康组中，AT2/AT1细胞之间细胞通讯频率最高的细胞类型是MKI67+、End和基底细胞，而感染组是Macro、new和Mono细胞。进一步分析了致死性COVID-19患者的独立呼吸单细胞数据后发现许多肺泡相关基因表达失调，AT1/AT2与髓系细胞的细胞通讯频率明显增加，抗病毒信号明显被激活，这与结论一致。

  研究意义

  本研究通过对COVID-19患者肺、血、骨髓进行单细胞RNA测序(scRNA-seq)，发现受体/配体失调介导的组织内或组织间细胞通讯改变可能是促进COVID-19患者肺微环境紊乱和全身免疫反应的原因。研究人员的工作将有助于进一步了解COVID-19的发病机制。

  参考资料：

  https://www.nature.com/articles/s41419-023-05814-z