新冠病毒(SARS-CoV-2)复制的高效性，与病毒的快速传播和高致病性密切相关。感染初期SARS-CoV-2的高效复制，可在短期快速产生超量新生病毒颗粒，当病毒滴度超过已免疫个体产生的抗体水平的中和能力上限时，记忆性免疫应答就无法完全阻止病毒感染，这可能是新冠疫苗不能有效阻断病毒感染和致病的重要原因。SARS-CoV-2复制的高效性，增加了病毒感染预防、治疗的复杂性和难度，阐明新冠病毒高效复制的机制至关重要。

  近日，暨南大学潘攀、李永奎和陈欣团队在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF = 38.104)杂志发表了“SARS-CoV-2 N protein enhances the anti-apoptotic activity of MCL-1 to promote viral replication”为题的研究论文。该研究揭示了新冠病毒通过N蛋白抑制细胞凋亡促进病毒复制的分子机制，为新冠病毒的高效传播和感染致病机理提供了新的认识。

  该研究首先对比了有无N蛋白的SARS-CoV-2病毒样颗粒(trVLP)对细胞凋亡的影响，作者发现trVLP在感染细胞时能显著抑制细胞凋亡，但缺乏N蛋白的情况下trVLP没有这种作用。研究团队证实N蛋白在培养细胞、人肺类器官和小鼠等实验模型中均具有抑制细胞凋亡的活性。深入的研究揭示了N蛋白抑制细胞凋亡的分子机制：N蛋白与抗凋亡蛋白MCL-1发生特异性相互作用，并募集去泛素化酶USP15来去除MCL-1的K63连接方式(K63-linked)的泛素化，从而增强MCL-1蛋白的稳定性，进而促进了该蛋白对线粒体中Bak的劫持作用(Bak从线粒体释放会激活细胞凋亡信号)。

  N蛋白作为SARS-CoV-2的结构蛋白不仅直接参与病毒复制，并且对病毒复制过程的多个结点具有调控作用。更重要的是，本研究提供的实验证据表明，N蛋白可以促进流感病毒(IAV)、登革病毒(DENV)和寨卡病毒(ZIKV)的复制，MCL-1特异性抑制剂S63845可以阻断种促进作用。 N蛋白的细胞凋亡抑制功能，不仅导致了病毒的高复制水平，还可能与SARS-CoV-2在无症状个体中有效复制而不引起呼吸功能障碍有关。本研究还直接提示了SARS-CoV-2与其他病毒共同感染时可能造成更高的感染风险。此外，本研究也提示MCL-1介导的凋亡调控信号有可能作为抗病毒治疗的靶点。

  全文链接：https://doi.org/10.1038/s41392-023-01459-8