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发现新型抗新冠病毒3CL蛋白酶抑制剂
转载 发布时间:2023-06-07 浏览次数: 722 来源:

核心提示:3C样蛋白酶 (3C-like protease, 3CLpro) 是冠状病毒复制周期中一类非常关键的半胱氨酸蛋白酶,其负责多聚蛋白前体 (pp1a和pp1ab) 上11个位点的切割,以释放病毒生命周期所必需的多种非结构蛋白。


  由新型冠状病毒 (SARS-CoV-2) 引起的COVID-19全球大流行已持续三年,给人们的日常生活带来了巨大而深远的影响,且目前奥密克戎亚系分支仍在不断产生变异,持续威胁着人们的生命健康。因此,针对SARS-CoV-2的疫苗和抗病毒药物的研发仍具有重要的研究价值。

  3C样蛋白酶 (3C-like protease, 3CLpro) 是冠状病毒复制周期中一类非常关键的半胱氨酸蛋白酶,其负责多聚蛋白前体 (pp1a和pp1ab) 上11个位点的切割,以释放病毒生命周期所必需的多种非结构蛋白。因此,开发3CLpro抑制剂阻断其蛋白水解活性,可以有效地干扰病毒的复制,从而达到抗病毒的效果。目前,已有四种靶向3CL蛋白酶的药物上市,为新冠的防治提供了新的解决方案。

  近日,中国科学院上海药物研究所周宇研究员、李佳研究员团队联合临港实验室臧奕研究员、武汉病毒所张磊砢研究员和上海药物所苏海霞/许叶春研究员团队,在抗新型冠状病毒药物研究中取得了重要进展,发现一类结构新颖、非拟肽非共价的小分子抗SARS-CoV-2候选化合物。相关研究成果于5月22日在国际知名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表题为 Discovery of novel non-peptidic and non-covalent small-molecule 3CLpro inhibitors as potential candidate for COVID-19 treatment 的通讯文章,全面介绍该类小分子抑制剂的研究进展。


  新冠疫情爆发后,上海药物所紧急成立了抗疫攻关团队,并针对SARS-CoV-2病毒复制的关键靶标3CLpro、PLpro和RdRp构建了体外快速筛选体系,并完成了约548万样次实体化合物高通量筛选,发现一批具有潜在抗新冠病毒活性的先导化合物 (Protein & Cell, 2023, 14, 17–27)。本项研究中,研究人员以此为基础,采用基于结构的药物设计策略,经过系统的结构优化,最终发现了结构新颖、非拟肽非共价的3CLpro小分子抑制剂JZD-07,在分子和细胞水平测试中具有良好的抗SARS-CoV-2活性;并在K18-hACE2小鼠感染模型中,300 mg/kg BID剂量下可显著降低肺部病毒载量,为进一步靶向3CLpro的新型候选药物发现奠定了良好的基础。


  图1. 新型非拟肽非共价3CLpro抑制剂的发现

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