核心提示：由微生物生物膜引起的慢性感染是一个重要的临床挑战。微生物生物膜对抗菌剂和免疫系统的顽固性是持续性感染存在和临床复发的主要原因。

  由微生物生物膜引起的慢性感染是一个重要的临床挑战。微生物生物膜对抗菌剂和免疫系统的顽固性是持续性感染存在和临床复发的主要原因。在2022年2月3日发表在nature reviews microbiology上的一篇综述提出了生物膜在临床上的问题，以及生物膜对抗生素和宿主反应耐受的机制，探讨了生物膜在抗菌剂耐药性机制形成中的作用。

  图 1 微生物生物膜对宿主免疫反应的耐受性

  Fig. 1 | Tolerance of microbial biofilms to host immune responses

  图 2 生物膜的耐药机制

  Fig. 2 | The mechanisms of antimicrobial tolerance of a biofilm

  生物膜由具有不同代谢活动特征的细菌亚群组成，代谢活性群位于生物膜的含氧表面，而位于中心缺氧区的非生长亚群。图2展示了三种已知的抗菌药物耐受性机制：代谢异质性、抗生素分子的渗透性受损，以及对应激和抗生素的适应性反应的激活。在生物膜表面的代谢活性亚群表现出外排泵或β-内酰胺酶的表达增加。低生长速率的代谢活性亚群表现出抗生素靶点的表达减少，而抗生素的活性摄取减少。基质成分，如带负电荷的多糖、胞外DNA(eDNA)和丝状噬菌体，与带正电荷的抗生素结合，如氨基糖苷类和多粘菌素，减缓了它们进入生物膜的速度。代谢不活跃群体中，严谨反应(stringent response)和SOS应激反应的激活以及代谢活跃群体中对抗菌素的适应耐受有助于生物膜对抗生素的耐受性。短暂抗性的发生是由于抗性基因的上调，如参与产生β-内酰胺酶或脂多糖修饰基因上调，削弱了抗菌剂的渗透，有助于生物膜对抗生素的耐受性。

  浮游态和生物膜态细菌种群中抗菌剂耐药性的形成

  Fig. 3 | The development of antimicrobial resistance in planktonic and biofilm growing bacterial populations.

  在浮游态(图a)和生物膜态生长的细菌(图b)种群中出现了抗菌剂耐药性。在浮游态种群中，耐受突变通过自发或抗生素诱导的突变产生，产生具有不同耐药水平的种群。进一步的抗菌选择压力和具有不同适应性成本的突变体之间直接竞争，导致选择具有最低适应成本的高水平耐药突变体。在生物膜态中，突变是由外层的快速生长的细菌种群自发或抗生素诱导的突变引起的，但在位于内部生物膜生长缓慢的种群中，由于低生长速率和抗菌剂的存在，导致应激诱导的突变发生。由于大量的细菌可以在宿主的免疫反应和抗菌活性中存活下来，生物膜成为耐药克隆体出现的来源。生物膜的空间分布减少了个体之间的直接竞争，以及低水平和高水平耐受突变体(分别有低和高的适应性成本)保留在生物膜种群导致与浮游态群体相比更高程度的种群多样性(快速增长的亚群在生物膜表面积累高水平突变，而细胞在生物膜的中心部分积累低水平抗性突变)。

  参考文献：

  原文：Ciofu O, Moser C, Jensen PØ, Høiby N. Tolerance and resistance of microbial biofilms. Nat Rev Microbiol. 2022;20(10):621-635. doi:10.1038/s41579-022-00682-4