细菌耐药与外排泵的联系

  近年来，“超级细菌”对人类健康造成的极大危害，已越来越引起社会的关注。超级细菌不是特指某一种细菌，而是泛指那些对多种抗生素具有耐药性的细菌，它的准确称呼应该是“多重耐药性细菌”。这类细菌能对抗生素有强大的抵抗作用，能逃避被杀灭的危险。而抗生素耐药性通常是由于抗生素的结构破坏或修饰、靶点改变以及由于通透性降低和/或外排增加而导致的抗生素积累减少的结果。

  其中，外排泵是一种能量依赖的复杂细菌系统，存在于细胞膜上。细菌药物外排泵是能将有害底物排出细菌外的一组转运蛋白，是细菌适应环境的表现，作为一种细菌耐药机制，细菌外排泵在20世纪80年代中期就引起了科学界的关注[1]。第一个将四环素从细菌细胞中排出的外排泵于1980年在大肠杆菌中被描述，并被质粒编码。从那时起，在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌中都发现了许多涉及抗生素耐药性的外排系统的例子。外排泵广泛存在于自然界细菌中，在革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真核细胞中都可以见到，如大肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及枯草芽孢杆菌等[2]。其功能主要包括：控制细胞内营养平衡，分泌蛋白质，排除包括抗生素在内的外来有害物质。外排泵具有一个重要的特征，即能泵出结构相似性很小的底物，如常见的外排泵AcrAB-TolC，其底物包括抗生素、去污剂和染料等[3]。

  细菌药物外排泵可通过两条途径促使细菌产生耐药性：①对在一定抗生素浓度下的细菌起到保护作用;②为存活下来的细菌进一步获得特异性耐药(如药物靶位突变)提供机会[4]。

  参考文献

  [1]Christaki E, Marcou M, Tofarides A. Antimicrobial Resistance in Bacteria: Mechanisms, Evolution, and Persistence. J Mol Evol. 2020 Jan;88(1):26-40. doi: 10.1007/s00239-019-09914-3. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31659373.

  [2] Li XZ, Plésiat P, Nikaido H. The challenge of efflux-mediated antibiotic resistance in Gram-negative bacteria. Clin Microbiol Rev. 2015 Apr;28(2):337-418. doi: 10.1128/CMR.00117-14. PMID: 25788514; PMCID: PMC4402952.

  [3] Putman M, van Veen HW, Konings WN. Molecular properties of bacterial multidrug transporters. Microbiol Mol Biol Rev. 2000 Dec;64(4):672-93. doi: 10.1128/MMBR.64.4.672-693.2000. PMID: 11104814; PMCID: PMC99009.

  [4] Ramaswamy VK, Vargiu AV, Malloci G, Dreier J, Ruggerone P. Molecular Rationale behind the Differential Substrate Specificity of Bacterial RND Multi-Drug Transporters. Sci Rep. 2017 Aug 14;7(1):8075. doi: 10.1038/s41598-017-08747-8. PMID: 28808284; PMCID: PMC5556075.