诺如病毒（NoV）生命周期及复制模型

  病毒是被认为是“运输壳”的微生物，其中包含它们在引起疾病的宿主物种中生存、茁壮成长和复制所需的遗传信息。在过去的一年里，许多病毒已经变异和适应，在宿主环境内外的生存效率更高，从而给我们的医疗保健服务带来了巨大的压力。一种特殊的病毒是诺如病毒(NoV)，以前称为诺沃克病毒。它是一种地方性病毒，已在人群中传播了近50年。自发现以来，NoV一直被认为是胃肠炎的主要来源，每年导致大约200,000人死亡(主要在不发达国家)。由于NoV能够在较冷的温度下茁壮成长，因此在冬季爆发的NoV疫情往往更为常见。一旦感染，10-51h的短潜伏期将导致原发症状，包括胃痉挛、腹泻和呕吐，并倾向于在小群落内产生和传播，通常持续约2-3日。NoV的发病机制提示肠绒毛增宽和变钝、隐窝细胞增生和小肠细胞质空泡化，导致上述症状。这在老年人口(65+)中造成了严重的死亡风险，估计每年有80人死亡。更重要的是，近年来英国爆发的NoV疫情表明，NoV是临床和经济负担的病原体。

  然而，在过去几年中，随着全球大流行(COVID-19)，英国报告的NoV病例和其他感染病例显着减少，这可能是由于医疗服务负担过重，这可能导致不受检查的监测和检测。然而，自从放宽COVID-19限制和措施以来，报告的NoV病例突然增加。随着疫苗接种成功后COVID-19传播率降低，NoV病例再次开始上升，报告病例的发生率比英国卫生安全局(UK Health Security Agency，UKHSA)的预期高出48%。幸运的是，报告的病例一直低于大流行前的阈值，但表明还有另一种疾病，这将带来沉重的经济和社会负担。因此，控制新能源疫情的传播并防止其卷土重来至关重要，但在实践中却极其困难。由于NoV具有快速的突变率，疫苗和抗病毒药物等干预措施已被证明难以制造。

  由于缺乏HuNoV许可模型，阐明其生命周期一直是一项艰巨的任务。提出的HuNoV生命周期模型基于对杯状病毒科FCV、MNV基因表达和复制以及HuNoV复制系统的研究。受体参与被认为会启动基于内吞作用的NoV进入其靶细胞(图3)，其中病毒RNA通过内体脱壳释放。释放的NoV基因组是一条正义(+)RNA链，可作为合成病毒蛋白的信使RNA(mRNA)模板。该过程由VPg介导，VPg与基因组(g)和亚基因组(sg)RNA的5′末端共价连接，在VPg中充当帽替代物。VPg采用一种独特的机制，由于NoVRNA具有短的5′非翻译区(UTR)，它招募宿主细胞翻译起始因子，优先翻译病毒RNA而不是宿主RNA。ORF1-4的翻译导致蛋白质的产生，这些蛋白质组装成VLP，并有助于即将到来的复制周期。

  图一 NoV RNA复制模型。[1]

  一旦所有病毒蛋白被翻译和翻译后切割，细胞质膜结合的复制复合物就会被组装成复制介导的平台，其中包括病毒RdRp、单链(ss)和双链(ds)RNA中间体、病毒酶和宿主细胞复制因子(图一)。该过程首先通过复制正义RNA形成dsRNA中间体，从而产生负义链。负义(反基因组)RNA链至关重要，因为它是形成正义gRNA和sgRNA的模板，并被包装成VLPs。尽管负义gRNA合成的起始尚不完全清楚，但它归因于从头起始机制(图一)。从头起始机制通过病毒RdRp与VP1的S结构域之间的“物种特异性浓度依赖性相互作用”触发抗基因组RNA的合成。

  目前，对新的洗手产品或替代药物(疫苗等)的需求至关重要。目前在二价mRNA COVID-19疫苗接种计划中的成功已被证明具有高度保护作用，以及它在开发流感和疟疾候选疫苗方面的进一步应用。这些支持了针对NoV的类似疫苗的开发。跟随COVID-19疫苗开发的脚步，NoV VP1甚至其受体结合P结构域(类似于SARS-CoV-2的刺突蛋白)可能是针对NoV感染的mRNA疫苗的绝佳候选者。除疫苗外，小分子抑制剂还提供了一种有吸引力的替代方法，可以控制NoV的传播，并防止未来的流行病。持续的研究为未来预防和预防全球NoV疫情提供了希望。

  参考文献：

  [1] Winder N., Gohar S., Muthana M. Norovirus: An Overview of Virology and Preventative Measures [J]. Viruses, 2022, 14(12):