人类乳头瘤病毒疫苗分为预防性疫苗和治疗性疫苗。其中预防性疫苗在我国常见的有Cervarix™(二价)、Gardasil™(四价)和Gardasil-9™(九价)。二价疫苗包含了高风险型HPV16和HPV18的病毒样颗粒(VLPs)，四价疫苗包含了低风险型的HPV 6和HPV 11 VLPs以及高风险的HPV16和HPV18 VLPs，九价疫苗包含了两个低风险的HPV6、HPV 11和七个高风险的HPV11.HPV16.HPV18.HPV31.HPV33.HPV45.HPV52、HPV58的VLPs。在我国二价HPV疫苗适用年龄为9至45岁，四价HPV疫苗适用年龄为9至45岁，九价HPV疫苗适用年龄为9至45岁。

1.HPV病毒与疫苗接种

HPV疫苗根据人体受到HPV病毒感染的阶段分为两种，分别为预防疫苗和治疗疫苗。预防性HPV疫苗已成功用于诱导的体液免疫应答。其通过诱导机体产生中和抗体(主要是IgG)对持续性感染和恶性肿瘤前病变产生保护作用。治疗性疫苗的机制不同于预防性疫苗。它们主要刺激细胞介导免疫(特别是CD8+T细胞)，而不是产生中和抗体。虽然到目前为止，尚未有任何治疗性疫苗被批准用于病毒感染，但是还是有很多研究团队正试图开发一种安全有效的治疗性疫苗。HPV病毒中的E6和E7基因是治疗性疫苗接种的最佳靶点，因为它们会在肿瘤组织中持续表达，并参与细胞周期。目前已有许多不同的方法来开发和合成治疗性疫苗，包括核酸疫苗、蛋白质疫苗、细胞疫苗和活载体疫苗，但是所有这些疫苗目前都还处于临床试验中。关于HPV治疗性疫苗的临床性试验表明，它们在治疗宫颈癌方面是安全有效的，但也有一定的局限性。

在HPV疫苗接种覆盖率较高的国家和地区，HPV、生殖器疣和宫颈病变的患病率和发病率均有所下降。上述病变在未接种疫苗的女性和男性中的发病率也有所下降，这说明群体免疫发挥了作用。

2.预防性疫苗

预防性疫苗通过激活体液免疫并产生和病毒中和的抗体，抑制病毒进入宿主细胞，对HPV的感染产生有效保护。到目前为止，在我国有三种预防高危HPV感染的预防疫苗可供接种，其分别为：Cervarix™(二价)、Gardasil™(四价)和Gardasil-9™(九价)。这些疫苗是通过DNA重组技术使用HPV L1衣壳蛋白生产的，该衣壳蛋白组装成没有传染性的病毒样颗粒(VLPs)。VLPs中不包含病毒的DNA使其不具有传染性和致癌性。第一代预防疫苗于2006年问世，被命名为Gardasil™。它含有低风险型的HPV 6和HPV 11 VLPs以及高风险的HPV16和HPV18 VLPs，这四种HPV分型是导致约90%的生殖器疣的最主要原因。Cervarix™包含高风险型HPV16和HPV18的VLPs，这两种病毒导致了全球约70%的宫颈浸润癌。这种疫苗于2009年获批上市。二价疫苗通过杆状病毒感染的昆虫细胞进行生产，四价疫苗使用表达L1基因的酿酒酵母进行生产。据报道，这两种疫苗都显示出有效的安全性和免疫原性。但是二价疫苗对HPV感染的免疫原性要高于四价疫苗。第二代预防性抗HPV疫苗是Gardasil-9™。它包含了两个低风险的HPV6、HPV 11和七个高风险的HPV11.HPV16.HPV18.HPV31.HPV33.HPV45.HPV52、HPV58的VLPs。该疫苗是于2014年获批问世。Gardasil-9™疫苗包括了绝大多数可能导致生殖器疣和宫颈浸润癌的HPV分型。

上述这三种人类乳头瘤病毒疫苗都是通过肌肉注射方式接种的。没有有感染过HPV病毒前接种疫苗效果最佳，世界卫生组织(WHO)建议对无性生活的9-14岁女孩接种。9-14岁的女孩应作为HPV疫苗的首要接种人群，越早接种效果越好。在我国二价HPV疫苗适用年龄为9至45岁，四价HPV疫苗适用年龄为9至45岁，九价HPV疫苗扩龄前适用年龄为16至26岁，扩龄后适用年龄为9至45岁。就目前来看接种HPV疫苗是安全的，其导致的局部不良反应，如疼痛、肿胀和发红都是短暂且可逆的。在接种HPV疫苗后，很少会出现发烧、恶心、头晕、疲劳、头痛和肌痛等问题。一些研究表明，HPV VLPs诱导有效的体液免疫反应，HPV疫苗产生的针对HPV抗原的特异性中和抗体滴度是自然感染的10-100倍。然而，产生的抗体水平还取决于接种者的性别和年龄以及接种疫苗的类型。9岁和15岁女孩接种后的特异性抗体滴度明显高于在16岁和26岁接种疫苗的女性。

对15-55岁女性血清中HPV16/HPV18疫苗免疫原性的长期评估显示，在第一剂疫苗接种10年后，所有年龄组的抗HPV16疫苗血清抗体水平均为高阳性。相比之下，15-55岁年龄组的血清抗hpv18阳性率随着年龄增长而下降。然而，在所有研究组中，抗hpv16和抗hpv18抗体高于自然感染HPV的抗体，并且在接种疫苗30多年后仍可检测到(72)。佐剂的使用和给药剂量的总数可能会影响HPV疫苗的免疫原性。在一些疫苗中，如二价疫苗，佐剂的添加提高了免疫应答的量级和持久性。此外，HPV疫苗的活性成分会影响免疫反应的效率和中和抗体的水平。每个L1 VLPs的浓度和抗原与佐剂的比例是不同预防性HPV疫苗(包括Gardasil和Ceravix)之间的重要差异。Gardasil的HPV16 L1 VLP浓度是Cervarix的两倍，HPV18 L1 VLP浓度与Cervarix相当。Gardasil-9含有相对前两者两倍量的HPV18 L1 VLP, 额外50%的HPV16抗原，Gardasil两倍剂量的佐剂。这些研究揭示了HPV疫苗的免疫原性与接种剂量之间的关系。接种两剂人乳头瘤病毒疫苗要比只接种一剂保护作用更强，但不同的研究没有发现两剂和三剂之间有统计学上的显著差异。

预防性HPV疫苗会引发特异性免疫应答，但由于疫苗中含有的HPV分型L1基因的结构和疫苗中不含的HPV分型L1基因有相似性，这回导致对疫苗内不包括的HPV分型也会产生长期交叉反应性免疫原性。先前的研究报告了在接种二价(HPV16/HPV18)疫苗后对HPV31和HPV45型的交叉免疫。此外，已检测出四价HPV疫苗对HPV45的交叉反应性免疫原性。这些发现表明，HPV疫苗可以诱导对非疫苗中不包含的HPV类型产生有效的免疫应答。

参考文献：

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