睡眠不足影响大脑毒蛋白清除，增加痴呆风险

  以阿尔兹海默病(AD)为例，作为一种最常见的神经退行性疾病、病理特征为 β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和 Tau 蛋白聚集。

  睡眠不足与老龄化人口的认知能力下降有关，是AD的危险因素。考虑到免疫调节基因(例如编码2型骨髓细胞(TREM2)上表达的触发受体在去除致病性Aβ斑块和调节大脑神经变性方面的关键作用，睡眠不足如何影响小鼠的小胶质细胞功能仍未知。

  华盛顿大学的 David Holtzman 团队在 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice 的研究论文。结果强调，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，导致Aβ沉积，直接影响需要TREM2的小胶质细胞反应性，并强调睡眠调节作为一种有前途的未来治疗方法的重要性。

  先前研究表明，神经胶质细胞，尤其是星形胶质细胞是睡眠/觉醒周期的关键组成部分，小胶质细胞作为中枢神经系统内主要的免疫监视细胞，可通过调控细胞因子、补体蛋白、白介素和趋化因子的表达参与 AD 的病理学进程。长时间不受控制的小胶质细胞反应会导致慢性神经炎症，促进神经元功能障碍和神经退行性变。

  在小胶质细胞中表达的几个免疫调节基因的变异，包括在髓系细胞 2 型上表达的触发受体(TREM2)，能够增加 AD 发生的风险。例如，AD 相关的 R47 H 功能缺失突变损害小胶质细胞趋化性和斑块周围聚集，表明 TREM2 功能的缺失破坏小胶质细胞识别和消除致病威胁的免疫监测能力。

  为解析 TREM2 在睡眠剥夺和 AD 病理中的作用机制，构建了分别表达人源化 TREM2 常见变体 (5xFAD/T2CV)、TREM2 功能缺失的 R47 H 变体 (5xFAD/T2R47 H) 和 TREM2 敲除 (5xFAD/T2KO) 的 5xFAD 小鼠模型，对这 3 种小鼠进行慢性睡眠剥夺实验。

  结果显示仅在睡眠剥夺的 5xFAD/T2CV 小鼠大脑中免疫阳性的 Aβ 沉积显著增加，说明睡眠剥夺诱导的 Aβ 沉积依赖于 TREM2。

  通过免疫荧光实验发现，存在或不存在 Aβ 沉积的情况下，慢性睡眠剥夺均可导致 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞的反应性增加，三维重构发现脑内注射 Aβ 蛋白后，慢性睡眠剥夺增加 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞中的 Aβ 沉积。

  睡眠剥夺导致小胶质细胞的功能失调状态，使得小胶质细胞内 Aβ 的增加，尽管机体招募了大量的反应性小胶质细胞，但降解或清除大脑中的 Aβ 蛋白斑块效率降低。

  溶酶体具有分解细胞废物功能的细胞器。通过透射电镜技术发现，慢性睡眠剥夺导致 5xFAD/T2CV 小鼠小胶质细胞出现变形和肿胀的溶酶体形态变化。免疫荧光和蛋白免疫印迹实验发现在 Aβ 沉积的情况下，慢性睡眠剥夺诱导显著的溶酶体功能障碍，导致小胶质细胞介导的 Aβ 清除受损，加重 AD 病理发展。

  转录组学和蛋白组学分析显示慢性睡眠剥夺可引起 TREM2 表达特异性的代谢转录谱变化，并与 Aβ 沉积显著相关。

  该研究揭示了睡眠不足如何影响小胶质细胞，发现 TREM2 介导睡眠剥夺诱导的小胶质细胞过度激活，以及 Aβ沉积增加。长期慢性睡眠不足在调节小胶质细胞炎症和代谢反应以及大脑中的 Aβ 沉积方面起着关键作用，说明睡眠调节作为一种有前途的未来治疗方法的重要性。