Piezo1激活与谷氨酰胺代谢在心血管疾病发展过程中的影响

  6月2日，南方医科大学南方医院研究人员在《Science Advances》上发表了名为“Activation of Piezo1 promotes osteogenic differentiation of aortic valve interstitial cell through YAP-dependent glutaminolysis”的文章，研究人员称在心血管治疗方面取得了新进展。

  主动脉瓣钙化病(CAVD)是一种常见的心血管疾病，在发达国家发病率和死亡率都很高。其特点是主动脉瓣增厚和钙化，进一步发展为一系列非典型血流动力学改变，并在适当的时候发生严重的主动脉瓣狭窄。然而，目前还没有有效的药物干预来终止CAVD的进展。手术和经导管主动脉瓣置换术(TAVR)仍然是严重主动脉瓣狭窄患者的标准治疗方法。

  主动脉瓣间质细胞(VICs)是主动脉瓣内的主要细胞群，在主动脉瓣病变的发生发展中起着关键作用。在健康的主动脉瓣中，vic处于静止状态。机械应力是导致CAVD发生和发展的主要因素之一。改变的剪切应力不仅激活内皮细胞，还招募循环单核细胞，促进局部瓣膜炎症。

  Piezo1作为一种新发现的机械敏感非选择性离子通道，可识别各种机械应力，调节各种组织细胞的生理功能。据报道，Piezo1与心血管力学生物学有关。除了促进单核细胞募集和炎症外，Piezo1的激活还可能改变细胞代谢。最近，代谢变化引起了人们的关注，并被认为是对机械刺激的反应和细胞命运转变的要求。越来越多的证据表明，通过yes相关蛋白(YAP)途径，机械转导与细胞代谢的中心连接，该途径被机械刺激机械激活，作为转录辅激活因子调节靶基因转录。YAP信号先前已被证明是响应基底刚度的VIC分化的机械敏感控制器。

  此外，有报道称代谢重编程为表观遗传修饰提供染色质修饰酶的底物或辅因子，并最终控制细胞的功能。最具代表性的代谢过程之一是谷氨酰胺水解，它首先将谷氨酰胺裂解为谷氨酸，然后进一步产生许多代谢物，如乙酰辅酶A (CoA)，以调节组蛋白乙酰化。谷氨酰胺酶1 (GLS1)是谷氨酰胺水解的关键酶，最近被证明可以促进炎症反应和软骨细胞中软骨细胞基因的表达，以及心肌成纤维细胞的形成和持续心力衰竭。谷氨酰胺代谢与癌症和细胞衰老的病理细胞增殖有关，这可能与CAVD(一种与年龄相关的疾病)有关。然而，Piezo1活化和谷氨酰胺代谢之间的相互作用尚不清楚，代谢变化如何调节VIC分化需要进一步研究。在本研究中，研究人员探索了Piezo1激活是否会改变谷氨酰胺代谢以调节成骨分化。

  有或未患CAVD的人主动脉瓣。研究人员检测了Piezo1在钙化主动脉瓣和正常主动脉瓣中的表达。通过定量聚合酶链反应(qPCR)分析，发现Piezo1在钙化主动脉瓣中升高(图1、A和B)。采用免疫组化染色法检测了Piezo1在人主动脉瓣叶海绵层(Spg)、纤维层(Fbs)和心室层(Vet)三层结构中的分布。研究发现，与正常脉瓣相比，在钙化主动脉瓣的所有三层结构中，Piezo1的表达均升高，特别是主要分布在Spg层，其次是Fbs和Vet层。正常组和CAVD组主动脉瓣在主动脉侧内皮中的表达均较高，这可能与流体剪切应力有关(图1F)。免疫荧光进一步显示，在CAVD组主动脉瓣中，Piezo1的表达上调，并与成骨标志物runt相关转录因子2 (RUNX2)共定位(图1G)。Piezo1还与内皮细胞标志物CD31共定位(图1H)。

  综上所述，研究结果表明，抑制GLS1可改善体外和体内成骨分化。因此，本研究提供了Piezo1激活与谷氨酰胺代谢在心血管疾病发展过程中的影响，在心血管治疗方面取得了进展。

  参考资料：

  https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg0478