癌症抑制剂的组合可以减缓肿瘤生长

  一个国际研究小组已经证明，抑制剂的组合可以抑制肿瘤生长并防止某些癌症患者的复发，包括头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌。他们的发现支持了针对这些癌症的创新治疗方法。

  该团队的研究成果发表在2023年8月17日的《oncogene》杂志上。

  科学家们知道，在人类和其他哺乳动物中，Hippo信号通路在体内癌细胞快速增加的过程中起着关键作用。Yes-associated protein 1，简称YAP，是一种在调节肿瘤生长过程中起关键作用的蛋白，它在多种癌症的开始和扩散中起着重要作用。当Hippo通路失调时，它会触发YAP的激活，从而导致头颈部鳞状细胞癌。Hippo通路和YAP通路作为调控癌细胞特性的信号通路引起了人们的关注。

  表皮生长因子受体(EGFR)是细胞上的一种促进细胞生长的蛋白质。当EGFR基因发生突变时，它可能生长过多，导致癌症。EGFR在头颈部鳞状细胞癌中频繁扩增和高过表达，在肺腺癌中发生突变和激活。因此，EGFR抑制剂，一种阻止癌症生长的药物，被用作对抗这些癌症的靶向治疗。

  在早期的工作中，研究小组阐明了EGFR通过Hippo通路激活YAP的机制。然而，EGFR靶向单药治疗的有效率较低。基于这一证据，研究人员认为，EGFR抑制剂可能暂时使YAP失活，但当YAP被重新激活时，它会增加对用于对抗癌症的EGFR抑制剂的耐药性。科学家们还没有完全理解YAP是如何被重新激活的。

  该团队目前的研究重点是AXL，一种受体型酪氨酸激酶。他们着手阐明导致癌细胞对EGFR抑制剂产生耐药性的机制，特别关注AXL对YAP的新调控机制。受体型酪氨酸激酶如AXL在细胞过程中起重要作用。正常工作时，AXL主要在免疫细胞中表达，起清除死细胞和控制免疫反应持续时间的作用。但当AXL变得失调时，它们会导致癌症，包括肺腺癌、急性白血病和头颈部鳞状细胞癌。

  该团队在他们的研究中使用了全面的转录分析和体外实验。通过这项研究，研究小组明确了当AXL与EGFR结合时，AXL通过一种新机制刺激YAP。这种组合通过EGFR-LATS1/2轴激活YAP。LATS1/2或大肿瘤抑制激酶是Hippo通路的重要成员。研究小组确定，AXL和EGFR抑制剂联合作用可使YAP失活，并抑制头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌细胞的活力。

  广岛大学医院临床口腔检查中心助理教授Toshinori Ando说:“同时针对EGFR和AXL或YAP的联合治疗可以有效地抑制肿瘤生长，防止EGFR改变的癌症患者的耐药性和复发，包括头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌。”

  展望未来，该团队计划尝试开发针对EGFR、AXL和YAP的有效药物。“我们认为，在头颈部鳞状细胞癌和肺腺癌的egfr靶向治疗后，内在的YAP激活或获得性再激活尚未明确。我们将继续这项研究，”加州大学圣地亚哥分校药学系杰出教授 J. Silvio Gutkind说。

  参考文献

  AXL activates YAP through the EGFR–LATS1/2 axis and confers resistance to EGFR-targeted drugs in head and neck squamous cell carcinoma