遗传性耳聋致病基因Connexin26突变或可导致老年性耳聋发生和进展

  随着全球人口老龄化的加剧，年龄相关疾病的患病率持续增加。年龄相关性听力损失(ARHL)，也称老年性耳聋，是老年人群中最常见的慢性感觉障碍疾病。

  GJB2基因编码缝隙连接蛋白26(Cx26)，在我国大约有四分之一的遗传性非综合征型耳聋是由该基因突变导致。

  临床上，GJB2突变可导致先天性耳聋或迟发性进行性听力损失。然而，耳蜗Cx26在维持听觉功能的作用尚不清楚，耳蜗间隙连接退化的潜在机制及其在ARHL发病中的作用有待进一步探讨。

  近日，华中科技大学同济医学院附属协和医院孔维佳、孙宇教授团队(徐凯、陈森为第一作者)在 Aging Cell 期刊发表了题为“Degradation of cochlear Connexin26 accelerate the development of age-related hearing loss”的研究论文。

  该文研究通过对比年轻和衰老小鼠，发现耳蜗缝隙连接Connexin26(Cx26)随着年龄的增长发生结构破坏，缝隙连接蛋白通过内体-溶酶体途径降解，进而引起不可逆的听觉功能紊乱。

  为了探索老年小鼠耳蜗缝隙连接随着年龄的改变，研究人员检测了不同年龄段小鼠耳蜗Cx26蛋白表达水平及耳蜗缝隙连接形态的改变。与1月龄小鼠相比，13月龄小鼠耳蜗Cx26的表达显著降低。此外，免疫荧光染色显示，耳蜗支持细胞间缝隙连接结构破坏，呈碎片状。在22月龄SD大鼠中也观察到类似缝隙连接结构的破坏的表型。

  缝隙连接的组装和降解是一个动态的生理过程，研究表明缝隙连接蛋白可通过蛋白酶体、溶酶体或自噬体等多种途径降解，具体的分子机制尚不清楚。

  研究团队在12月龄小鼠中观察到耳蜗支持细胞酶动力蛋白(DNM2)的表达显著增高，细胞内内体数量显著增多，部分内体与Cx26共定位，提示Cx26通过内化进入细胞内。此外，研究人员采用LAMP1染色标记溶酶体，内化进入细胞质的Cx26与溶酶体共定位，提示Cx26最终在溶酶体被降解。

  此外，研究团队构建条件敲除小鼠模型，成功敲除成年小鼠支持细胞Cx26，模拟老年小鼠中Cx26表达降低。结果显示，敲除小鼠表现出高频听力损失，并随着时间的推移进行性加重。形态学检测显示敲除小鼠基底膜底回毛细胞(HCs)及螺旋神经节细胞(SGNs)缺失。在成年小鼠过早降低Cx26的表达会导致与ARHL相似的病理表型。

  总的来说，这项研究表明耳蜗中Cx26的降解和缝隙连接的破坏直接参与了年龄相关性听力损失(ARHL)，也称老年性耳聋的发生和进展。Cx26降解发生在ARHL的早期阶段，因此，它可能作为ARHL潜在的早期预警标志。

  参考文献：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13973