核心提示：随着社会生活压力的不断增大以及高脂高糖饮食摄入的增加，肥胖逐渐成为现代社会中不可忽视的健康问题。肥胖带来的不仅仅只是自身形象不佳，其对于身体健康带来的诸多问题也是不容忽视的，尤其是对于心血管系统的伤害更是触目惊心。
随着社会生活压力的不断增大以及高脂高糖饮食摄入的增加，肥胖逐渐成为现代社会中不可忽视的健康问题。肥胖带来的不仅仅只是自身形象不佳，其对于身体健康带来的诸多问题也是不容忽视的，尤其是对于心血管系统的伤害更是触目惊心。因肥胖引发的高血压、冠心病等心血管疾病发病率逐年增加的同时，也逐渐呈现年轻化趋势。因此，肥胖亟待引发人们的关注。
Alnylam：INHBE突变可使人体腹部脂肪减少
当然，一直以来减肥都是一个老大难的问题，很多朋友长期坚持节食和锻炼，但一旦有所松懈可能体重又会噌噌噌往上飙。依靠自己的力量确实很难实现减重，与需要长期坚持的节食和锻炼相比，借助于药物治疗也不失为一种捷径。
近日，一项发表在Nature Communications上，题为“Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity”的研究发现了减少人体腹部脂肪的关键基因突变，靶向该基因进行治疗或许可以实现高效减重。值得一提的是，该项研究的研究机构之一也即著名的RNAi公司Alnylam计划利用其现有平台寻求INHBE及其基因产品Activin的开发候选者。
图1 研究成果(图源：[1])
在这项研究中，为了找到与腹部脂肪相关的遗传变异，研究人员从英国生物样本库里50多万参与者的基因序列信息入手，最终分析了其中36万余人的相关健康信息。脂肪组织的分布在代谢健康和心血管疾病风险中发挥很大作用，这与通过体重指数(BMI)评估的整体肥胖无关。研究人员使用经过身体质量指数调整后的腰臀比(WHRadjBMI)作为衡量腹部脂肪的指标，他们发现这一指标与2型糖尿病、冠心病、血糖特征、循环脂质以及血压之间存在显著的因果关系。
通过分析参与者的外显子序列，研究人员最终发现了与人体腰臀比降低最显著的基因INHBE。INHBE主要在肝脏表达并编码一种分泌蛋白，而这种蛋白可能在其他组织(如脂肪)中发挥作用。对INHBE突变携带者的进一步分析揭示了有利的代谢特征，包括甘油三酯降低、高密度脂蛋白胆固醇升高和空腹血糖降低，并且其发生冠心病和2型糖尿病的几率要比非携带者更低。
综上所述，研究人员通过对超36万余名参与者的外显子组序列的分析，确认了INHBE与腹部肥胖指标存在显著的因果关系，表明INHBE可以作为治疗人体腹部肥胖以及心脏代谢疾病的新治疗靶点。此外，研究人员表示，通过减少腹部脂肪，靶向INHBE的药物将具有与现有冠心病和2型糖尿病药物不同的生物学机制，因此，可以作为这些药物的补充。
值得一提的是，Alnylam将针对这一基因突变和其产生的活化素E来开发创新RNAi疗法，用于治疗心血管代谢疾病。该公司总裁 Paul Nioi 博士表示：“腰臀比增加与一个人患心脏代谢疾病的风险之间存在公认的因果关系。本研究确定了腹部肥胖的潜在治疗靶点——INHBE。这项全外显子组分析的结果表明，预计靶向INHBE 将对代谢综合征的所有方面产生广泛的有益影响，并可能降低 2 型糖尿病和冠心病的风险。我们目前正在测试这一假设，目标是在不久的将来寻找针对INHBE的开发候选者。”
不久的将来，或许可以实现打打针就可有效减重的目的！
礼来糖尿病药物tirzepatide治疗72周后，患者减重最高达22.%%
此外，今年4月份，礼来公司宣布，其在研葡萄糖依赖性促胰岛素多肽和胰高血糖素样肽-1受体双重激动剂tirzepatide在治疗肥胖症或超重群体的首个注册性全球3期临床试验中达到主要终点。
这项研究一共招募了2539名参与者，是第一个3期全球注册试验，以评估tirzepatide对肥胖或至少有一种合并症的超重且没有糖尿病的成年人的疗效和安全性。tirzepatide是一种GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体和/GLP-1(胰高血糖素样肽-1)受体激动剂，可同时激活GLP-1受体和GIP受体介导的信号通路，进而可能通过多种机制达到减重效果。
研究结果显示，tirzepatide达到了两个主要终点，与安慰剂相比，tirzepatide组受试者的体重相对于基线的平均百分比变化更大，接受最高剂量tirzepatide治疗的亚组平均体重下降22.5%，约24公斤[2]。具体来说，试验结果显示，在接受长达72周的药物治疗后：
■ 与安慰剂相比，接受tirzepatide治疗的受试者中，服用5mg的受试者平均体重减轻了16%，服用10mg的受试者平均体重减轻了21.4%，服用15mg的受试者平均体重减轻了22.5%;
■ 接受tirzepatide治疗的受试者中，5mg剂量组中89%的患者和10mg、15mg剂量组中96%的患者体重至少减轻了5%，而在安慰剂组中，仅有28%的患者体重减轻5%;
■ 服用tirzepatide的受试者中，15mg剂量组有63%的患者减重达到了20%，而服用安慰剂的人只有1.3%。
图2 服用不同剂量tirzepatide后，患者的减重效果(图源：[3])
在整体安全性和耐受性方面，tirzepatide与其他获批用于治疗肥胖症的基于肠促胰岛素的疗法相似。其中最常报告的不良事件与胃肠道相关，严重程度通常为轻度至中度，经常发生在剂量递增期间。服用5mg、10mg、15mg Tirzepatide的受试者出现的不良事件包括恶心(24.6%, 33.3%, 31.0%)、腹泻(18.7%, 21.2%, 23.0%)、呕吐(8.3%, 10.7%, 12.2%)和便秘(16.8%, 17.1%, 11.7%)，较安慰剂组更低。
对此，专家表示，肥胖症是一种慢性病，虽然它也对身体、心理和代谢健康有不利影响，包括高血压、心脏病、癌症和生存率下降的风险增加，但是却通常得不到与其他疾病相同的护理标准。而Tirzepatide却使患者实现了体重显著减轻的目标，这可能是帮助患者和医生合作治疗相关疾病的关键。
9月7日，CDE官网显示，tirzepatide的上市申请已经获得受理，用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。相信这些降糖减重药物的研发和上市，一定会造福广大因肥胖而烦恼的群体。
参考资料：
[1]Deaton AM, Dubey A, Ward LD, et al .Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun. 2022 Jul 27;13(1):4319. doi: 10.1038/s41467-022-31757-8. PMID: 35896531; PMCID: PMC9329324.[2]http://www.phirda.com/artilce_27549.html?cId=1[3]https://investor.lilly.com/static-files/4564bcc0-f719-47d4-a40e-989b1befcaf6
