核心提示：乙肝病毒(hepatitisBvirus，HBV)属于嗜肝病毒科，是一种非细胞病变型DNA 病毒，能够引发不同严重程度和持续时间的免疫介导性肝病，是引起急性或慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要病因。

  乙肝病毒(hepatitisBvirus，HBV)属于嗜肝病毒科，是一种非细胞病变型DNA 病毒，能够引发不同严重程度和持续时间的免疫介导性肝病，是引起急性或慢性病毒性肝炎、肝硬化、肝细胞癌的主要病因。来自世界卫生组织的数据显示，尽管已经研制出了有效的预防性疫苗，全球仍有大约2.92亿人(占世界人口的3.9%)被统计为慢性乙型肝炎(CHB)，每年由于HBV感染相关并发症引起的死亡人数高达88万人。

  一般来说，大多数成年人感染HBV后基本上没有明显症状，可发展为自限性感染，即急性乙型肝炎，并成功控制病毒，尽管免疫能力较强的成年人中感染HBV的个体只有不到5%会出现持续感染，即CHB，但大多数在婴儿或儿童时期获得感染的个体都会变为CHB，慢性型肝炎病毒感染主要是通过母婴传播以及血液及体液接触进行性传播，那些在出生时就被感染的患者，发展为肝硬化和肝癌的风险更大。

  最初推测，在生命早期，对乙肝病毒的“肝耐受”和“免疫不成熟”导致了高的病毒持久性，但在成年后，肝脏免疫环境的成熟使乙肝病毒得以清除。然而，这一成熟过程并未得到证实。又由于越来越多的证据表明，胃肠道(GI)中的共生细菌能调节宿主的免疫反应，虽然肝脏不与活体共生体直接接触，但通过肠道-肝脏轴持续暴露于微生物衍生的配体和代谢物可能会影响肝脏的免疫力。研究者通过肠肝轴的理论以及与年龄相关的免疫清除说法，对此进行了体内验证。

  研究者提出了一个与年龄相关的乙肝病毒感染模型，在6到9周龄期间，C3H/HEN小鼠的肠道微生物区系成熟到接近平衡。实验结果显示成年大鼠(12周龄)在感染了HBV后6周内清除了乙肝病毒,其中的幼年大鼠(6周龄)在经过同样的治疗26周后仍保持乙肝病毒阳性。说明清除乙肝病毒能力与肠道微生物区系有关联性。

  使用抗生素对成年大鼠肠道微生物灭菌，对比是否抗生素干预对成年小鼠的影响时，发现普通成年小鼠血清HBV DNA和HBsAg水平迅速下降，在4个WPI时，HBV DNA水平下降到低于检测水平(103拷贝/毫升)，在6个WPI时，HBsAg水平下降到10以下。然而，60%的抗生素干预小鼠和90%的幼鼠在6WPI时仍保持乙肝表面抗原阳性，26周后，53%的抗生素干预小鼠和80%的幼鼠仍为HBsAg阳性。根据粪便中16S核糖体DNA水平评估，成年小鼠的肠道细菌数量相对稳定，进行抗生素干预后观察到大约100倍的减少，去除抗生素后粪便细菌数量能恢复到与成年小鼠相似的水平。

  在肠道细菌建立之前，幼鼠对乙肝病毒的免疫耐受途径是普遍存在的，而成年鼠肠道微生物区系的成熟刺激了肝脏免疫，导致快速清除乙肝病毒。有理由推测，肠道发育不同阶段肠道微生物区系的变化提供了影响肝脏免疫激活结果的信号，并决定了从HBV耐受到清除的转变。

  参考文献：

  Chou, H.-H., et al., Age-related immune clearance of hepatitis B virus infection requires the establishment of gut microbiota. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015. 112(7): p. 2175-2180.