近日，中国科学院微生物研究所冯婕团队、吴林寰团队和中国疾病预防控制中心传染病预防控制所周海健团队合作在期刊Advanced Science上发表题为“Data-Driven Engineering of Phages with Tunable Capsule Tropism for Klebsiella pneumoniae”的文章。该研究使用安全的噬菌体通用底盘，并整合明确功能的噬菌体受体结合蛋白（Receptor binding protein, RBP），从而构建具有明确宿主范围的噬菌体。这一方法简化了合成噬菌体疗法的开发过程，通过提供具有可定制靶向能力的标准化平台，使标准化监管过程成为可能。

病原细菌对抗生素的耐药性已成为威胁人类健康的全球性重大问题，全球范围每年因耐药菌感染死亡的人数约70万，预计到2050年将达到1 000万。我国耐药形势严峻，肠杆菌科细菌临床分离率高，碳青霉烯耐药率居高不下，尤其是肺炎克雷伯菌对碳青霉烯耐药率已超过20%。抗生素研制滞后，新型抗生素研发速度不足以应对耐药菌，急需开发新的策略。噬菌体作为一种能够特异性感染并裂解细菌的病毒，近年来被认为是抗生素的潜在替代品。然而，噬菌体对特定宿主的特异性限制了其应用范围。为了克服这一难题，研究人员一直在探索如何通过工程化手段来定制噬菌体，提升杀菌效率、扩宽宿主谱、增强安全性，为未来创新带来更多机遇。

解密噬菌体与细菌相互作用的分子机制是工程化噬菌体的基础。研究团队分析了的噬菌体-宿主相互作用矩阵，从 27 132 个相互作用中获得了 3 021 个裂解表型的数据（图1）。通过将这些相互作用数据与噬菌体基因组序列整合，发现了噬菌体RBP与肺炎克雷伯菌荚膜抗原之间的对应规律，鉴定了6个识别不同肺炎克雷伯菌荚膜抗原的RBP簇（图2）。团队还鉴定出了具有识别和结合多种荚膜抗原的RBP，这种RBP的噬菌体具有广宿主谱。本研究中鉴定的RBP为定制靶向不同荚膜抗原的噬菌体提供了工具箱。

图1. 噬菌体与宿主菌的相互作用关系矩阵

图2. 受体结合蛋白(RBP)的系统发育分析和噬菌体的功能特性表征

了解 RBP之后即可更高效地操纵噬菌体，通过替换RBP来改变它们的宿主或扩展它们的宿主范围。研究团队选择安全的噬菌体作为底盘，将明确功能的RBP整合到底盘噬菌体中，成功地构建了工程化噬菌体（图3），改变了它们的宿主荚膜专一性，将特异性从 KL2 转变为 KL57。此外，还扩展了宿主荚膜范围，从单一的感染一种荚膜类型扩展到可感染具有 KL1、KL2 和 KL57 荚膜的宿主。本研究经过工程化的噬菌体表现出了裂解临床菌株的能力，而不仅仅是实验室菌株，这展示了它们在实际场景中的可应用性。此外，将单个噬菌体作为基本底盘，并仅通过替换已表征的 RBP来改变其荚膜专一性，可以在噬菌体通用底盘的基础上创建更均一化的噬菌体，简化了治疗方法，提高了治疗的安全性。

图3. 构建通过交换受体结合蛋白 (RBP) 的工程噬菌体，改变宿主荚膜专一性

这项研究的意义不仅在于为治疗肺炎克雷伯菌感染提供了新的解决方案，更在于为开发针对其他细菌感染的噬菌体疗法提供了新的思路。随着噬菌体工程化技术的不断发展，相信未来会有更多针对不同细菌感染的精准噬菌体疗法问世，为人类对抗细菌感染带来新的希望。相信随着科学技术的不断进步，噬菌体疗法将成为对抗细菌感染的重要武器，为人类健康保驾护航。