TIR结构域蛋白

动物中的Toll类似受体（Toll/interleukin-1/resistance，TLR）和白介素-1受体（interleukin-1 receptors，IL-1R）和植物中的核苷酸结合的富含亮氨酸的重复序列受体（nucleotide-binding leucine-rich repeat receptors，NLR）都包含TIR结构域，参与病原识别和免疫激活。在植物中，特化的含有TIR结构域的蛋白具有催化烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，^NAD+）来合成免疫调控次级信使代谢物的活性，细菌的TIR是^NAD+水解酶，参与抵抗噬菌体感染。但是在动物中，TIR蛋白如何参与先天免疫仍不清楚。

LRO：线虫中的TIR结构域蛋白

近日，来自美国马萨诸塞大学的Read Pukkila-Worley研究团队在Immunity上发表题为Intestinal immunity in C. elegans is activated by pathogen effector-triggered aggregation of the guard protein TIR-1 on lysosome-related organelles的文章，发现在线虫中TIR-1特异性表达在肠道细胞的溶酶体相关细胞器（lysosome-related organelles，LRO）表面，这使得肠道细胞可以监控病原菌效应因子造成的宿主损伤，铜绿假单胞菌分泌的毒素分子绿脓菌素使得LRO碱性化和体积缩小，这激活了TIR-1的多聚化，促进其^NAD+水解酶活性，激活p38先天免疫通路。

病原体激活LRO

为了研究病原菌感染如何影响线虫的LRO，他们用LysoTracker染色标记包括LRO在内的酸性细胞器，发现病原菌感染导致LRO水平降低，并且该过程不依赖于pmk-1或tir-1，进一步他们用LRO的标记物PGP-2::GFP也验证了这一结果。进一步他们用毒性降低的铜绿假单胞菌突变体感染线虫，发现在∆gacA突变体上LRO水平依然显著降低，而在∆rhlR突变体上LRO水平不降低，于是他们通过转座子突变体筛选了155个rhlR调控的基因，发现缺失phzA2和phzB2可以模拟缺失rhlR的表型，这些基因参与调控吩嗪（一种毒性代谢物）的产生，于是他们检测了缺失吩嗪生物合成操纵子的铜绿假单胞菌∆phz发现也具有一样的表型，不能降低LRO水平。吩嗪有4种代谢物，PCA、PCN、1-HP和绿脓菌素，他们发现只有绿脓菌素处理可以完全模拟铜绿假单胞菌感染导致的表型。进一步分析发现确实是病原菌产生的绿脓菌素导致了LRO的碱性化和体积缩小，并且绿脓菌素处理可以激活p38 PMK-1磷酸化，绿脓菌素诱导TIR-1在LRO上聚集，从而激活p38 PMK-1肠道免疫。

图1 病原菌诱导TIR-1在LRO上累积激活先天免疫^[1]

研究亮点

l  秀丽隐杆线虫TIR-1在溶酶体相关细胞器（LRO）的膜上表达。

l  TIR-1在LRO上的位置能够监测病原体效应子触发的损伤。

l  病原体衍生的毒性代谢物会破坏LRO，从而导致TIR-1多聚化。

l  LRO上的TIR-1聚集激活了肠上皮细胞中的p38先天免疫。

参考来源

[1] Tse-Kang SY, Wani KA, Peterson ND, Page A, Humphries F, Pukkila-Worley R. Intestinal immunity in C. elegans is activated by pathogen effector-triggered aggregation of the guard protein TIR-1 on lysosome-related organelles. Immunity. 2024 Sep 13:S1074-7613(24)00412-6. doi: 10.1016/j.immuni.2024.08.013. Epub ahead of print. PMID: 39299238.

[2] https://mp.weixin.qq.com/s/ceY3OdVmv1nLCdMUZ3p5yQ