dsRNA噬菌体，知多少？

概要

迄今为止，距第一株dsRNA噬菌体phi6被发现已经过去了半个世纪。但是，当前全球发现并测序的dsRNA噬菌体仍仅有14株，其中大多数都感染假单胞菌菌株；而且，目前只发现了宿主细菌的菌毛或脂多糖成分作为dsRNA噬菌体的宿主受体。在基因水平上，不同的dsRNA噬菌体之间具有核苷酸序列同源性较低，但基因组结构相似性较高的特点，为探索dsRNA噬菌体之间的进化关系提供了一定的线索。本综述从dsRNA噬菌体的分离现状、基因结构特点、生命周期，受体结合蛋白及其宿主受体等方面，简要的阐述了dsRNA噬菌体的研究进展。

关键词：dsRNA噬菌体；分离现状；基因结构，生命周期，受体结合蛋白；宿主受体

1、dsRNA噬菌体的分离现状

噬菌体（Bacteriophages，Phages）是感染细菌的病毒，可以在细菌体内复制并裂解细菌，最终导致细菌死亡[1]。噬菌体根据核酸类型的不同，可被分为DNA噬菌体和RNA噬菌体[2]。其中，dsDNA噬菌体被国际病毒分类委员会（ICTV）划分为近50个病毒科，而在dsRNA噬菌体中只有一个病毒科--囊病毒科（Cystoviridae），目前包括了14株dsRNA噬菌体（表1）。与宿主较为广泛的dsDNA噬菌体相比，分离的dsRNA噬菌体宿主范围相对较窄，在14株dsRNA噬菌体中有8株感染假单胞菌（Pseudomonas）、5株感染抗辐射不动杆菌（Acinetobacter radioresistens）、1株感染反硝化微支杆菌（Microvirgula aerodenitrificans）。1973年，美国从丁香假单胞菌（Pseudomonas syringae）中分离了首株dsRNA噬菌体phi6，此后还有4株dsRNA噬菌体（phi8，phi12，phi13和phi2954）从丁香假单胞菌中成功分离。另外，近10年间，陆续在不同国家的不同细菌样本中也分离到了dsRNA噬菌体。有研究通过分析病毒序列的元转录组发现，dsRNA噬菌体在自然界中的分布远比目前分离到的更为广泛[3-10]。因此，未来如何更有效的分离更多的dsRNA噬菌体值得深思。

表1 迄今为止具有完整基因组序列的dsRNA噬菌体分离株

2、dsRNA噬菌体的基因组

dsRNA噬菌体的基因组，根据大小依次被分为三个片段（图1）：大片段（L）、中片段（M）、小片段（S）[19]，这些片段编码的蛋白调控了dsRNA噬菌体的生命周期[20]。dsRNA噬菌体之间的核苷酸序列相似性是有限的，但它们的基因组结构具有高度的相似性，同样的基因组片段上的基因编码功能类似的蛋白[21]。

其中，dsRNA噬菌体的L片段包含了形成聚合酶复合物的蛋白质：主要衣壳蛋白P1、病毒粒子相关的RNA依赖RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRP）P2、核苷三磷酸酶（Nucleoside triphosphatase，NTPase）P4和组装因子P7；M片段编码宿主识别和宿主外膜穿透所需的蛋白质P3和P6；S片段编码了核衣壳蛋白P8、膜蛋白P9、推定的膜形态发生因子P12和裂解蛋白P5[3,10,21]。

图1 dsRNA噬菌体模式株phi6基因组[22]。图注：聚合酶复合物（绿色）、核衣壳（蓝色）、包膜相关蛋白（奶油色）、非结构蛋白（红色）。

3、dsRNA噬菌体的结构

不同的dsRNA噬菌体，其病毒粒子结构整体上类似（图2），但是各自又有细微的差别[13,21,23]。dsRNA噬菌体的三段基因组片段被包裹在一个或两个同心对称的二十面体蛋白质外壳中，即最内层[24,25]。对phi6的研究表明，病毒粒子最内层是聚合酶复合物核心（polymerase complex core）也叫PC核心，由主要衣壳蛋白P1、RdRP P2、NTPase P4和组装因子P7组成[26]。PC核心的结构框架由60个不对称的P1二聚体组成，排列成T=1结构，这也是dsRNA噬菌体的总体特征[27,28]。

dsRNA噬菌体病毒粒子的中间层为核衣壳（nucleocapsid，NC），由T=13二十面体晶格上的200个P8三聚体构成[26-28]。但dsRNA噬菌体的中间层也并非完全相同[28]。与dsRNA噬菌体phi6相比，dsRNA噬菌体phi8的NC几乎不存在，它的中间层仅由60个P8组成，dsRNA噬菌体phi12的P8与phi6的P8排列密度也极为相似，但也只有一部分数量的P8，因此组成的是不完整的NC[25]。

dsRNA噬菌体的最外层是脂质双层包膜，含有宿主来源的磷脂[29]和病毒编码的膜蛋白[30]。由P3蛋白组成的刺突蛋白从病毒粒子表面向外突出。不同dsRNA噬菌体的刺突蛋白并不完全相同，所以导致宿主特异性不同[31-33]。

图2 dsRNA噬菌体phi6的病毒粒子结构及蛋白位置（左）。核衣壳3D重建图（中）。phi6附着在宿主菌毛受体上的电子显微镜图。（图片来源于https://talk.ictvonline.org/）

4、dsRNA噬菌体的生命周期

几乎所有的dsRNA噬菌体都有严格的裂解性生命周期[34]。然而，也有研究表明在实验条件下dsRNA噬菌体phi6能在宿主细菌中建立携带者状态（Carrier state）[35-37]。而且，从反硝化微支杆菌中分离的dsRNA噬菌体phiNY，在自然状态下是以携带者状态存在于宿主菌中，不形成噬菌斑[4]。因此，什么环境因素或者分子机制导致dsRNA噬菌体的裂解性-携带者状态生命周期的转换，值得进一步深入研究。

当前，关于dsRNA噬菌体的裂解性生命周期已有较全面的报道。dsRNA噬菌体首先吸附在宿主细菌的脂多糖（LPS）或菌毛上[12,38,39]（图3）。病毒包膜与宿主外膜发生融合，NC相关溶解酶降解细菌肽聚糖层[40,41]。病毒PC进入宿主细胞质，在宿主细胞膜上进行内吞过程[42]。病毒基因组由PC中的RdRP转录。在感染的早期，L、M和S片段会产生大约等量的mRNA分子[43,44]。在感染的后期，M和S片段的转录物通常占主导地位。转录是半保守的，并且产生全长的基因组片段[45,46]。L片段转录本的翻译产生早期蛋白，这些蛋白组装成空的PC，它们将三条正链转录本包装起来，然后在PC内进行负链合成[47,48]。RNA的包装和复制还会引起PC的结构变化[49]。PC中的转录过程是后期蛋白质合成的基础。NC表面外壳组装在PC上[50,51]。随后，宿主来源的脂质包膜开始包围NC，P3刺突附着在病毒粒子表面，在P5和P10的介导下最终释放新合成的病毒粒子[41,52]。

图3 dsRNA噬菌体phi6生命周期示意图。图注：(A)吸附,(B)包膜融合,(C)降解肽聚糖,(D-E) 核衣壳内吞,(F)早期转录,(G)聚合酶复合物组装,(H)ssRNA包装和复制,(I) 后期转录,(J) 核衣壳组装,(K)病毒包膜的转移和刺突蛋白的组装,(L)宿主细胞裂解和成熟病毒的释放。（图片来源于https://talk.ictvonline.org/）

5、dsRNA噬菌体的受体结合蛋白

噬菌体在宿主表面的成功吸附，取决于噬菌体的受体结合蛋白（receptor-binding proteins；RBPs）和宿主表面的特异性受体之间的相互作用。不同噬菌体的RBPs大小、形状和位置均不相同。DNA噬菌体，其RBPs通常位于其尾部的尾刺、尾丝蛋白及基板，其结构十分模板化，包括：保守的N端结构域、中间灵活的铰链区以及吸附和水解宿主受体的C端结构域[53-55]。

然而，由于dsRNA噬菌体结构的特殊性（最外层为同心双层脂质包膜），其RBPs分布于dsRNA噬菌体病毒粒子的外表面，也称为刺突蛋白（Spike protein; P3 protein），相应的编码基因位于dsRNA噬菌体基因组的M片段[22]。虽然dsRNA噬菌体之间的基因组结构相似性高且宿主谱较窄，但dsRNA噬菌体的RBPs吸附的宿主受体并不完全一样。研究表明，phi8、phi12和phi13与宿主截短的LPS的O链结合以启动感染，而phi6则是吸附宿主的菌毛[21]。另外，近期Clay S. Crippen等人发现，dsRNA噬菌体CAP3的M片段序列与phi6的M片段序列具有高同源性，CAP3的多聚体刺突蛋白由基因gp6编码，CAP3同样也结合宿主的菌毛[3]。

目前，dsRNA噬菌体模式株phi6的高分辨率结构还尚未被解析，通过冷冻电子断层扫描和次断层平均仅完成了对phi12表面刺突的精细结构测定[56,57]。phi12的刺突是一种环形蛋白质复合物，由六个球状结构域组成，具有六重对称性（图4），每个球状结构域可能由一个P3a和三个P3c组成[57]。与所有dsRNA噬菌体一样，phi12的刺突蛋白与宿主细菌结合，随后病毒包膜就会在P6的介导下与宿主外膜发生融合[40]。

图4 dsRNA噬菌体phi12刺突蛋白3D重建图[23]。图注：该复合体由6个P3a和3个P3c组成。（a）复合体的侧视图，（b）复合体俯视图。

6、dsRNA噬菌体的宿主受体

噬菌体感染的启动是由噬菌体的受体结合蛋白与位于宿主细胞表面的受体之间的特异性识别触发的，吸附的特异性与宿主细胞表面的受体结构相关[53]。其中，对于约占噬菌体总数96%[58]的有尾DNA噬菌体，其识别的细胞表面受体可包括表面蛋白质受体（OmpA和OmpC）、LPS受体、位于荚膜多糖（Vi-抗原）中的受体、菌毛和鞭毛等（图5）[59]。

图5 有尾噬菌体与其宿主细胞受体的结合[60]。图注：红色噬菌体代表T4噬菌体、噬菌体受体LPS和OmpC。S16噬菌体以紫色表示，其受体LPS和OmpC也以紫色表示。iEPS5噬菌体及其受体鞭毛蛋白用绿色表示，Vi噬菌体及受体糖用黄色表示。

而在14株dsRNA噬菌体中，目前仅发现了宿主菌毛或LPS成分作为dsRNA噬菌体的宿主受体[34]。早期，通过电子显微镜观察发现，phi6的病毒粒子附着在宿主的IV型菌毛上（图6）[11,38,39]。通过分析对phi6感染表现出抗性的突变菌株，获得了phi6对宿主菌的感染需要依赖功能性可伸缩菌毛的进一步证据[61]。除phi6外，phiNN和phi2954也被证实吸附于宿主的菌毛[16,17]。此外，菌毛蛋白PilA是dsRNA噬菌体CAP3感染不动杆菌所必需的[3]。dsRNA噬菌体phi8、phi12和phi13被证明可以感染具有粗糙LPS的宿主菌株[12]。另外，LPS的核心多糖被鉴定为dsRNA噬菌体phiYY的宿主受体[62]。同样，与phiYY具有高度同源性的dsRNA噬菌体phiZ98也结合宿主LPS的核心多糖[10]。因此，目前dsRNA噬菌体的宿主受体主要为宿主菌的LPS或菌毛成分。

图6 dsRNA噬菌体phi6吸附宿主菌的菌毛[11]。

7、结语与展望

至2024年，距第一株dsRNA噬菌体phi6的发现已过去51年，其作为唯一的dsRNA噬菌体保持了25年之久[11,12]。之后，在美国、中国和芬兰的环境样本中分离出了更多的dsRNA噬菌体[3,4,10,16-18,63,64]。目前，全球共获得了14株dsRNA噬菌体的完整基因序列，其中只有7株被ICTV正式分类，这表明人们对dsRNA噬菌体的分离和认识依然是十分有限的。未来如何更有效地分离更多的dsRNA噬菌体，促进dsRNA噬菌体的系统研究和提升认知值得深思。

噬菌体的吸附过程具有高度的特异专一性，但这种特异性也是一把“双刃剑”，严重限制了噬菌体的应用范围[65]。与DNA噬菌体相比，分离的dsRNA噬菌体数量有限和宿主范围相对较窄。一方面，可能是因为以往采取的分离dsRNA噬菌体的方法不适合。另一方面，也可能是由于dsRNA噬菌体RBPs（刺突蛋白）相较于DNA噬菌体的RBPs有其特殊性（位置、大小和结构等），所以导致了其有限的宿主范围。因此，研究dsRNA噬菌体与其宿主的吸附过程就显得尤为重要。

在DNA噬菌体中，人们通常采用生物信息学分析、酶联免疫吸附试验(ELISA)、荧光标记、吸附抑制、Pull-down、动态光散射法以及宿主相关基因的敲除与回补等实验来鉴定噬菌体的受体结合蛋白及其宿主受体[66-70]。然后，目前文献中报道的dsRNA噬菌体受体结合蛋白的鉴定还仅仅局限于对dsRNA噬菌体基因组之间基因相似性的进行比较，其宿主受体的鉴定则大多采用电镜观察或通过对耐受菌株的分离[10,13,16,17,62]。所以，采取多种不同的实验方法来鉴定dsRNA噬菌体的受体结合蛋白与宿主受体是十分必要的，将丰富对dsRNA噬菌体-宿主相互作用机制的认识，从而能更好的了解dsRNA噬菌体的宿主范围、生命周期等，为扩宽dsRNA噬菌体的宿主谱和遗传改造等奠定理论基础。

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