肠球菌噬菌体来源的酶抑制移植物抗宿主病

我们从粪便样本中分离出细胞溶素阳性的高致病性粪肠杆菌，并鉴定出一株抗粪肠杆菌。通过分析细菌全基因组测序数据，从粪球菌特异性噬菌体中提取粪球菌酶。抑菌酶对粪肠杆菌生物膜具有体外和体内的裂解活性。此外，在aGVHD诱导的无菌小鼠中，用粪肠球菌或以肠球菌为主导的患者粪便样本定殖，与对照组相比，用粪肠球菌特异性酶处理的肠道溶胞素阳性粪肠球菌水平降低，存活率显著提高。1.     肠道肠球菌的优势现象

在对接受allo-HCT的患者进行研究时，发现64例移植病例中有46例存在肠球菌的优势现象。这些病例中，89个粪便样本显示肠球菌的相对丰度超过25%。尤其是在急性白血病患者中，肠球菌的优势现象显著更高。

2、屎肠球菌的生物膜形成

通过对患者粪便样本中的肠球菌进行分离和基因组分析，发现屎肠球菌通过形成生物膜来抵抗抗生素。这些菌株表现出高毒性的细胞溶素活性，并具有与生物膜形成相关的基因，生物膜使其在肠道中能够更持久地存活。

图1同种异体hct患者肠球菌菌株的特征

3、噬菌体来源的抗菌酶

研究人员通过对屎肠球菌的噬菌体序列进行分析，鉴定出一种具有溶解生物膜能力的抗菌酶。这种酶在体外和体内实验中均显示出对屎肠球菌生物膜的有效溶解能力。

图2由粪肠杆菌特异性噬菌体衍生的噬菌体衍生的抗菌酶裂解生物膜

4、aGVHD小鼠模型中的应用

在aGVHD诱导的小鼠模型中，口服噬菌体来源的抗菌酶显著降低了肠道中屎肠球菌的数量，并提高了小鼠的生存率。这表明该抗菌酶能够有效抑制aGVHD的发展。

图3粪肠球菌噬菌体源性内溶素在单定殖粪肠球菌抗宿主病小鼠体内的分析

4、人类化小鼠模型中的验证

在移植了人类粪便样本的小鼠模型中，抗菌酶处理组的小鼠显示出更低的屎肠球菌水平和较低的IFNγ血清水平，且生存率显著高于对照组。

图4人源抗宿主病小鼠粪肠球菌噬菌体源性内溶素的分析

参考来源：Fujimoto K, Hayashi T, Yamamoto M, Sato N, Shimohigoshi M, Miyaoka D, Yokota C, Watanabe M, Hisaki Y, Kamei Y, Yokoyama Y, Yabuno T, Hirose A, Nakamae M, Nakamae H, Uematsu M, Sato S, Yamaguchi K, Furukawa Y, Akeda Y, Hino M, Imoto S, Uematsu S. An enterococcal phage-derived enzyme suppresses graft-versus-host disease. Nature. 2024 Aug;632(8023):174-181. doi: 10.1038/s41586-024-07667-8