前几天，某朋友，躺在深圳某三甲医院，医生“宣判”他【多重耐药】，大家为此捏把汗。医生表示这是件挺头疼的事情，面临着巨大的挑战，上更高等级的抗生素及联合用药。患者实际上这时候多半只能看自己“命”硬不硬了。

另外一件事，有位患者命悬一线的时候，家属希望采用更贵、更前沿的Car-T细胞治疗，但不好的消息是：研究表明，接受广谱抗生素治疗的患者对CAR-T细胞治疗的临床反应可能会发生改变，导致效果变差，所以不建议浪费钱。

一、什么是“多重耐药”

耐药：可分为原药耐药（PDR）和多药耐药（MDR）

多重耐药的定义：多重耐药（Multidrug Resistance，MDR）是指细菌对一类或更多类抗菌药物耐药，且通常对除了一类或两类市场上可购买到的抗菌药物之外的所有抗菌药物都耐药的现象。

多重耐药的原因：这种耐药性不是细菌天然固有的，而是获得性的，与抗菌药物使用强度有关。多重耐药菌（MDROs）的出现是细菌变异及过度使用抗菌药物的结果，这些感染患者往往病情复杂，治愈困难，需要用较高级抗菌药物进行治疗，且易形成定植菌，给患者造成沉重的经济负担。

多重耐药的细菌种类繁多：包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）细菌，多重耐药性鲍曼不动杆菌（MDR-AB）、多重耐药性霍乱弧菌（MDR-Vibrio cholerae）、多重耐药性结核分枝杆菌（MDR-TB）等；

《柳叶刀》（The Lancet）提出抗生素的滥用和不当使用是全球公共卫生面临的重大挑战之一，抗生素耐药性是一个全球性问题，需要国际合作来监控、研究和制定策略。提高公众对抗生素耐药性问题的认识，是减少滥用和促进合理使用的关键。

①、合理使用：抗生素应该只在真正需要时使用，并且要遵循医生的指导，完成整个疗程，使用时间与剂量等都需要专业医师指导。切勿自行随意使用或频繁换药，或不清晰病情就推荐别人使用。

②、正确认识抗生素：了解抗生素仅对细菌性感染有效，对病毒性感染（如普通感冒、流感、大多数喉咙痛和咳嗽）无效。普通感冒，能靠免疫力自愈的，尽量少用抗生素类的药品。

③、减少细菌接触：生活上，勤洗手，戴口罩，正确储存食物，掉落地上的食物无论是3秒还是0秒，都不建议抵抗力弱的小孩与老人食用，减少细菌感染的机会。

二、抗生素对肠道微生物影响

当你了解，这些从小到大不经意间摄入的各种抗生素，它们在肠道的停留时间不同，但影响却都深远。而且它们让你的肠道微生物群的演变发生了重大变化，并影响着耐药性。面对使用抗生素的时候，就会更加谨慎。

研究表明，抗生素对肠道微生物群的影响非常显著，包括改变菌群的组成和代谢，影响宿主的肠屏障和免疫功能，从而介导多种疾病。抗生素的使用可以诱导耐药基因（ARGs）的增加，并通过水平基因转移（HGT）在菌群中扩散和重组。

抗生素治疗后，肠道微生物群的α多样性会下降，且这种影响可能持续较长时间。例如，阿奇霉素治疗后12个月，肠道微生物群的α多样性下降了16%–22%。此外，抗生素治疗还可能导致肠道微生物群组成的更大相似性，即β多样性减少。众所周知，肠道微生物群丰富度，是维持我们身体正常代谢与机能的重要基石。

一起看看漫画示意图，帮助我们更好地理解。首先，主人您使用了抗生素，并且抗生素们它们一旦进入肠道，就开始大开杀戒，好菌坏菌，抗生素都无差别地选择统统干掉！

抗生素如果长期潜伏在我们肠道里，就会造成肠道内的菌群平衡被打破，例如产丁酸的有益菌减少了，大量死亡，变弱势，肠道的氧气含量开始增加，而致病菌是喜欢氧气环境的，可以大量繁殖壮大起来，“趁你病，要你命”。

接下来，由于肠道菌群们在长期与抗生素作战的反复军训当中，获得了抗生素耐药基因，这样才能够使这些菌群对抗生素产生抵抗力。抗生素促进我们肠道菌群们的耐药基因的选择和传播，所以哪怕是益生菌也传播耐药基因。

因此，合理使用抗生素，减少不必要的抗生素暴露，对于保护肠道微生物群的平衡和人体健康至关重要。如果由于治疗需要不得不使用抗生素，就需要重视及时补充一些益生菌来调节肠道平衡。

三、Cell-抗击肠道耐药肺炎克雷伯菌新策略

（1）、研究背景

肺炎克雷伯氏菌，被疾病控制中心认为是紧急威胁，因为它对大多数临床使用的抗生素具有高水平的耐药性，包括最后采取手段的广谱碳青霉烯类抗生素。它是一种革兰氏阴性的机会性病原体，可以引起危及生命的血流感染、尿路感染、肺部感染和肝脏感染。

健康个体的肠道可以被肺炎克雷伯氏菌低水平地长期定植，通过广谱抗生素的使用破坏共生微生物群可能导致肺炎克雷伯氏菌的增长，然后转移到远端身体部位引起高死亡率的感染。

噬菌体（噬菌体：Bacteriophage，简称phage，是一类专门侵染细菌的病毒），是能够感染和杀死细菌的病毒，作为窄谱抗菌剂表现出色，并且有很大的潜力来外科手术般地通过编辑宿主相关的微生物群落。噬菌体在一百多年前被发现，长期以来一直承诺为我们的抗菌武器库做出贡献。

噬菌体具有：①、高度特异性：不影响除目标外的其他微生物；②、生物膜穿透能力：能穿透细菌的细胞壁外壳；③、噬菌体通过携带CRISPR-Cas系统直接靶向并破坏细菌的耐药基因；④、进化权衡：细菌与噬菌体对抗，会付出代价，如降低其耐药性；⑤、噬菌体生物工程技术：建立宿主域更广泛的噬菌体文库，有效抑制细菌耐药性；⑥、与抗生素协同作用等特点。

即使在易感人群中，噬菌体感染也可能导致通过丢失必要的宿主受体来抵抗感染的细菌突变体的快速选择。因此，通常使用依赖于多个宿主因子的噬菌体混合物，以确保足够的菌株覆盖率，并减轻噬菌体抗性幸存者的出现（是细菌对噬菌体侵染产生的一种防御机制）。

为了克服这些缺点，大型的、经过良好表征的噬菌体库和噬菌体选择的简化策略对于噬菌体治疗的转化和扩展到广泛的临床使用至关重要。

（2）、研究成果摘要

抗生素的使用可能导致肠道微生物组中多重耐药病原体的扩张，这些病原体可能引起危及生命的感染。迫切需要选择性地替代传统抗生素。

①、建立了一个“克雷伯氏菌噬菌体库”，用于定制设计噬菌体混合物以治疗多重耐药的肺炎克雷伯氏菌。

②、使用耐碳青霉烯类肺炎克雷伯氏菌的转座子文库，我们鉴定了噬菌体感染所需的宿主因子，这些因子属于我们收藏的主要克雷伯氏菌噬菌体家族。

③、利用噬菌体库的多样性，我们制定了噬菌体组合混合体，以最小的噬菌体抗性消除肺炎克雷伯氏菌。

④、优化的混合物选择性地抑制小鼠肠道中的肺炎克雷伯氏菌的负担，减少其产生的患者负面影响，并驱动作为噬菌体受体的关键毒力因子的丢失，这些毒力因子同时也是噬菌体的受体。

⑤、噬菌体介导的肠道细菌种群的多样化导致噬菌体变体与更高毒力和更广泛的宿主范围的共同进化。

总的来说，“克雷伯氏菌噬菌体库”为噬菌体治疗提供了一条对抗关键多重耐药人类病原体的新策略技术路线图。