噬菌体“超级海绵蛋白”研究取得重大突破

为了抵御噬菌体的侵染，细菌进化出多种抗噬菌体防御系统，如CRISPR-Cas系统、限制-修饰系统（R-M）等。这些防御系统通过信号分子介导的方式，识别并阻止噬菌体的复制。然而，噬菌体也“魔高一丈”，编码众多反防御蛋白，以应对细菌的免疫系统。2024年10月30日，北京化工大学冯越课题组与美国加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy课题组合作，在《Nature》期刊发表了题为“Single phage proteins sequester signals from TIR and cGAS-like enzymes”的研究论文，揭示了噬菌体编码的抗细菌Thoeris系统的“海绵蛋白”Tad1和Tad2均为具有两种不同结合口袋的“超级海绵蛋白”。

研究背景

细菌的抗噬菌体免疫系统利用TIR和cGAS样酶分别产生1′′-3′-糖环状ADP-核糖（1′′-3′-gcADPR）以及环状二核苷酸（CDN）和环状三核苷酸（CTN）信号分子，这些信号分子限制了噬菌体的复制。然而，噬菌体如何中和这些不同且常见的系统在很大程度上仍不清楚。

研究发现

研究人员发现，Thoeris抗防御蛋白Tad1和Tad2均通过同时结合CBASS环状寡核苷酸来实现抗环状寡核苷酸抗噬菌体信号系统（anti-CBASS）活性。具体来说，Tad1不仅与Thoeris信号1′′-3′-gcADPR和1′′-2′-gcADPR结合，还高亲和力地结合了多种CBASS CDN和CTN，抑制了在体内和体外使用这些分子的CBASS系统。六聚体Tad1具有六个CDN或gcADPR结合位点，这些位点独立于两个CTN的高亲和力结合位点。Tad2形成四聚体，除gcADPR分子外，还通过不同的结合位点同时结合多种CDN。因此，Tad1和Tad2都是双重抑制剂，与anti-CBASS蛋白2（Acb2）一起，建立了一个噬菌体蛋白范式，即通过不同的结合位点灵活地结合和隔离大量环状核苷酸。

研究意义

这一研究不仅揭示了噬菌体如何通过“超级海绵蛋白”Tad1和Tad2逃逸细菌免疫的机制，还将目前发现的仅有的三个噬菌体海绵蛋白均统一为多结合口袋的“超级海绵蛋白”，建立了海绵蛋白研究的新范式。这一发现为理解噬菌体与细菌之间的相互作用提供了新的视角，也为开发新型噬菌体疗法提供了理论基础。

未来展望

该研究为噬菌体疗法的进一步发展提供了重要的科学依据。通过深入了解噬菌体如何逃逸细菌免疫系统，科学家们可以设计出更有效的噬菌体疗法，用于治疗细菌感染。此外，这一发现也可能为开发新型生物技术工具提供灵感，例如利用噬菌体蛋白进行基因编辑和药物递送。

参考文献：

Li D, Xiao Y, Fedorova I, et al. Single phage proteins sequester signals from TIR and cGAS-like enzymes. Nature. 2024;635(8039):719-727. doi:10.1038/s41586-024-08122-4