细菌病毒（也称为噬菌体）在自然界中无处不在，尽管它们需要宿主细胞才能繁殖，但它们的数量通常比宿主多1、2个数量级。噬菌体的生命周期和生物学特性已被广泛研究，主要沿着两条不同的繁殖途径进行绘制：裂解发育（由裂解和温带噬菌体进行）和溶原发育（仅由温带噬菌体进行）。在裂解发育的情况下，进入的噬菌体染色体会加强其复制并产生新的噬菌体颗粒，这些噬菌体颗粒通常通过裂解宿主而释放，从而在整个宿主群体中进一步水平传递。在这种裂解发育过程中，噬菌体蛋白通常会劫持宿主机制和资源，以实现噬菌体染色体的大量复制和衣壳蛋白的产生。在温带噬菌体的情况下，进入的噬菌体染色体可以选择性地决定溶原转化其宿主，从而将自己建立为看似更休眠的原噬菌体。后者通常整合到宿主染色体中，在那里它变得稳定复制和分离，以确保进一步的垂直传递。然而，当宿主细胞遭受DNA损伤等压力时，原噬菌体可以设法退出这种静止状态并进入裂解循环。

尽管存在上述感知的噬菌体传播动力学范式，但许多噬菌体编码蛋白的功能和必要性仍然不清楚，这表明噬菌体处理宿主群体的方式复杂性高于预期。在这种情况下，我们想关注噬菌体可能的“养殖”能力，即它们有意识地培养和收获宿主细胞的假定能力。事实上，由于噬菌体只能通过宿主细胞的新陈代谢和生物量间接地从环境中获取营养资源（图 1），因此似乎很直观地表明，噬菌体已经进化出机制和策略来避免宿主细胞稀缺和/或确保宿主细胞的稳定供应以供裂解消耗。事实上，最近的文献越来越多地产生倾向于这种观点的例子，并展示了噬菌体设法与宿主稳定共存的足智多谋。

图 1.噬菌体需要利用细菌细胞来获取其环境中的营养资源。

严格裂解噬菌体不可避免地消耗生态位内的所有宿主细胞（或迫使它们产生噬菌体抗性）的想法往往与自然界中发现裂解噬菌体与其易感宿主细胞稳定共存的实际观察相冲突。显然，某些自然环境的异质性或生物膜的存在通常可以提供空间结构的避难所，可以作为新鲜宿主细胞的连续汇。然而，同样在缺乏这种避难所的同质环境中，许多裂解噬菌体设法与宿主共存，而无需陷入突变军备竞赛，这表明裂解噬菌体也必须具有遗传连接策略以避免宿主耗竭。

事实上，一些裂解噬菌体（如油酚T4）在感染饥饿的宿主时似乎能够延迟其裂解发育，这可能表明营养不良和低产的环境。在这种情况下，枯草芽孢杆菌噬菌体φ29的染色体甚至编码宿主 Spo0A 蛋白的结合位点（是触发孢子形成途径的主调节因子），以便在恶劣环境敦促其宿主致力于孢子形成时，其裂解周期被抑制和推迟。同样，Caulobacter 物种的 ΦCbk 样噬菌体似乎能够监测其宿主的细胞周期状态，从而区分其有柄表型和蜂群表型。更具体地说，Caulobacter 的蜂群细胞的特征是低水平的活化 CtrA 发育主调节因子，这与 ΦCbk 样噬菌体识别的活性鞭毛和菌毛一致，以感染细胞。然而，噬菌体染色体包含几个 CtrA 结合位点，预计这些位点会使细胞周期状态与裂解时间同步。高水平的活性 CtrA 可能会触发裂解，并且只有当蜂群细胞在合适的环境中切换到跟踪者状态时才能实现。因此，在支持更高密度宿主细胞的条件下，噬菌体似乎推迟了未分裂细胞的裂解，并且更有可能是一个孤立的蜂群细胞，直到该细胞分化为跟踪细胞。

或者，一些裂解噬菌体似乎促进了瞬时抗性亚群的出现，该亚群作为以后裂解消费的原料。例如，肠拟杆菌噬菌体ΦcrAss001只能用特定的荚膜多糖 （CPS）感染宿主细胞。由于肠双歧杆菌在其CPS修饰中表现出随机相位变异性，因此只有具有易感CPS的细胞部分被裂解消耗，而具有不敏感CPS的细胞则不受伤害。因此，这些不敏感细胞可以生长为瞬时抗性群体，随机不断产生易感细胞，这些细胞可以被ΦcrAss001 裂解消耗。沿着类似的思路，最近用弗莱彻病毒F358证明了更精细和循环的相位变化使用，它使用其受体结合蛋白 1 （RBP1） 与其空肠弯曲杆菌宿主的特定CPS结合。在这种情况下，发现空肠弯曲杆菌在其 CPS 的修饰中同样表现出随机相位变化，导致F358受体的 OFF/ON 切换行为。因此，Fletchervirus F358感染导致受体裂解上细胞（以噬菌体 F358 的 RBP1 为靶标），进而允许受体离细胞接管宿主群体。然而，噬菌体 F358 本身在替代 RBP2 的表达中也表现出相位变化。如果 F358 具有活性 RBP2，它可以规避对 CPS 修饰的需求并感染和裂解受体离细胞， 主导受体上revertants 接管人口。也许可以说，在整个进化过程中，许多裂解噬菌体被选择到达相位可变的宿主受体，因为这将使它们能够防止宿主根除并引导与宿主共存。

有趣的是，易感宿主细胞自身的大量裂解也可能是确保储备细胞群的触发因素，该细胞群可以在以后进行裂解收获。例如，在粪肠球菌种群中，噬菌体 Efs7 的大量裂解导致噬菌体编码的内溶素在环境中积累，这反过来又迫使未感染的幸存者变成细胞壁缺陷的L型，缺乏与细胞壁相关的噬菌体受体。因此，这些 L型会增殖并保持对噬菌体的表型抗性，直到稍后可以重新启动其细胞壁的重新合成。同样，在噬菌体SPP1 感染其枯草芽孢杆菌宿主时，一个尚未确定的信号被释放并传递到邻近的未感染细胞，从而触发宿主编码的SigX sigma 因子的表达。SigX反过来激活 dlt 操纵子，该操纵子编码修饰噬菌体受体的酶（即壁磷壁酸），从而产生瞬时耐药亚群。因此，形成了一个瞬时不可感染的细胞库，该细胞具有恢复到可感染状态的能力。此外，还认为这种噬菌体的裂解可以促进含有受体的膜囊泡的扩散，这些囊泡可以与不敏感的细胞融合，从而使它们也容易受到感染。因此，大规模裂解甚至可以将宿主范围扩大到先前不敏感的细胞。

与裂解噬菌体相反，温和噬菌体被认为通过作为原噬菌体整合到宿主染色体中而找到了宿主稀缺的解决方案。但是，尽管溶原性的建立通常被视为实现稳定垂直传播和与宿主共存的途径，但重要的噬菌体（裂解）能力会逃避选择，并可能在溶原过程中被基因侵蚀，这从细菌基因组中原噬菌体残余物的无数例子中可以明显看出。然而，最近的研究结果支持这样一种观点，即溶原性可能被高估为面临宿主稀缺的温带噬菌体的（唯一）首选策略。

经典的 coliphage Lambda 模型表明，温带噬菌体倾向于使用高感染复数（即有多少噬菌体染色体同时感染同一个细胞）作为即将发生的宿主耗竭的代表，因此作为将繁殖策略从水平（裂解）转变为垂直（溶原）传递的线索。然而，对感染鼠伤寒沙门氏菌宿主的温带 lambdoid P22 噬菌体动力学的微观观察导致观察到宿主稀缺也会导致噬菌体载体状态的建立，其中形成极地定位的 P22 附加体，在子细胞之间不对称地分离。尽管继承 P22 附加体的细胞最终会溶原化，但其以前不含 P22 的子细胞仍然在细胞质上继承了 P22 附加体产生的超级感染排除因子（SEF）。这允许出现瞬时耐药的无 P22 亚群-在这些 SIF 的细胞质逐渐稀释后 - 再次变得易受 P22 感染。然而，由于这种逐渐的 SEF 稀释，进入的 P22 噬菌体的数量受到严重限制，从而将高噬菌体与宿主比（通常有利于溶原性的建立）转为低感染复数（有利于裂解消耗）。由于这些载体状态和 SEF 动力学，P22似乎能够通过不断升高和裂解收获宿主细胞的亚群来部分抵抗溶原性。

在相同的背景下，其他温带噬菌体似乎已经进化出复杂的机制，当检测到新的易感宿主细胞时，在潜在的致残突变积累之前及时醒来并逆转溶原。在这种情况下，先前已经发现感染枯草芽孢杆菌的 SPbeta 噬菌体利用特定的群体感应机制（而不是感染的多重性）从水平传播切换到垂直传播。事实上，在大部分宿主群体的裂解消耗过程中，噬菌体编码的小肽（AimP，也称为 arbitrium 肽）逐渐在环境中积累，并最终向剩余的感染发出信号，使其倾向于建立溶原性。然而，最近，该系统也被证明会影响随后建立的 SPbeta 原噬菌体的决策。更具体地说，在高溶原浓度下，原噬菌体产生的arbitrium 肽的积累将阻断宿主 DNA 损伤反应，从而限制原噬菌体诱导。然而，在溶原再次被易感（非溶原）宿主细胞包围的环境中，相应稀释的 arbitrium 浓度最终将使 DNA 损伤反应激活原噬菌体并释放噬菌体颗粒，这些噬菌体颗粒可以致力于易感宿主细胞的裂解消耗。因此，一旦出现新的易感宿主细胞，就可以缓解原噬菌体休眠，这些宿主细胞可以再次促进水平传播。

或者，一些原噬菌体宁愿窃听宿主衍生的群体感应信号，以唤醒它们。因此，发现噬菌体 ARM81ld 通过使用噬菌体编码的 LuxR 同源物来决定原噬菌体诱导，从而感知其气单胞菌宿主的 C4-HSL 群体信号。此外，ARM81ld 似乎还估计了其宿主遇到的营养竞争，因为 ARM81ld 还能够检测费氏弧菌细胞的 C8-HSL 群体感应信号（它不能感染）。事实上，在气单胞菌被费氏弧菌击败的情况下，ARM81ld 会感觉到高浓度的 C8-HSL，并且考虑到宿主的前景不佳，它会避免诱导。

最后，值得强调的是，丝状噬菌体在技术上已经在水平和垂直传播之间找到了非常有效的融合。事实上，它们能够在宿主细胞内和宿主细胞中不断复制，而默认情况下无需实际裂解，从而避免了宿主细胞的稀缺性并确保了连续共存。

参考文献

Casters, Y., Bäcker, L. E., Broux, K., & Aertsen, A. (2024). Phage transmission strategies: are phages farming their host?. Current opinion in microbiology, 79, 102481. https://doi.org/10.1016/j.mib.2024.102481