科学家改造噬菌体，轻松突破细菌“防火墙”

抗生素的过度使用导致了耐药细菌的出现，对全球公共卫生构成了威胁一种有前途的替代方案是噬菌体疗法，它使用噬菌体（噬菌体）来靶向细菌感染。与抗生素不同，噬菌体具有独特的杀菌机制，使它们能够杀死耐药细菌然而，噬菌体疗法的广泛实施尚未实现。一个重大障碍是细菌本身具有限制噬菌体感染的机制，例如，细菌可以改变或失去噬菌体进入所必需的受体，从而防止感染。此外，细菌通过 CRISPR-Cas 等防御系统和限制性修饰系统限制噬菌体感染最近的研究表明，细菌利用多种防御系统来控制噬菌体感染，据估计，超过 78% 的细菌拥有两个或多个防御系统。

为了确保噬菌体治疗不受细菌受体突变的阻碍，已经探索了几种方法一种方法是将噬菌体疗法与抗生素相结合，以防止噬菌体受体突变虽然细菌可以突变其膜蛋白以逃避噬菌体感染，但通过使用靶向抗生素外排泵的噬菌体，这种蛋白质的损失是以抗生素敏感性为代价的。另一种方法涉及使用具有随机修饰尾部基因的噬菌体库这确保了即使噬菌体受体发生突变，池中也会有能够感染细菌的噬菌体，从而保持杀菌活性。尽管靶向细菌受体的噬菌体尾部的工程设计取得了进展，但旨在逃避细菌防御系统的噬菌体的开发一直受到限制。

本研究旨在使用 Tmn 防御系统作为模型，设计能够逃避这些防御系统的噬菌体。我们在 Dhillonvirus 属的 ΦSMS22 噬菌体中鉴定了一种抗 Tmn 蛋白，该蛋白抑制大肠杆菌中的 Tmn 功能。将该基因引入 Tmn 敏感的 ΦKSS9 噬菌体中，使其能够逃避 Tmn 免疫。此外，我们发现 nmad5 基因（Dhillonvirus 中的 DNA 修饰酶）的单个突变会阻止 Tmn 感应噬菌体感染。通过突变 Tmn 敏感的 Dhillonvirus 中的 nmad5 基因，我们证明了工程噬菌体以逃避细菌感应机制是另一种可行的策略。这两种噬菌体工程方法——引入抗防御基因和突变传感相关基因——为通过中和细菌防御系统建立有效的噬菌体疗法提供了一种有前途的策略。

图 1参与 Tmn 逃避的噬菌体基因的鉴定

图 2ΦKSS9 上抗 Tmn 的修饰

图 3鉴定参与 Tmn 激活的噬菌体基因

图 4ΦSMS22 中 Tmn 激活剂 nmad5 的突变Δanti-Tmn 抗体

参考文献：

Yamashita W ,Chihara K ,Azam H A , et al.Phage engineering to overcome bacterial Tmn immunity in Dhillonvirus.[J].Communications biology,2025,8(1):290.