机器学习助力噬菌体疗法：精准打击大肠杆菌尿路感染

数据收集与噬菌体筛选

研究人员收集了来自爱丁堡地区的203个犬源和111个人源的大肠杆菌尿路感染菌株，并对这些菌株进行了全基因组测序。同时，从废水样本中分离出60余种噬菌体，并通过液态人工尿液（AU）中的生长曲线测定其对大肠杆菌菌株的活性。最终筛选出31种噬菌体，用于生成相互作用数据集。

机器学习模型构建

针对每种噬菌体，研究人员构建了随机森林回归模型，以细菌全基因组序列预测的蛋白变体（PVs）作为主要特征。模型训练采用75-25的训练/测试数据分割，并进行10折交叉验证。模型性能通过均方根误差（RMSE）和F1分数进行评估，其中F1分数用于衡量模型在二分类任务（感染/无感染）上的准确性。

噬菌体鸡尾酒疗法设计

研究人员通过聚类分析将噬菌体分为五种主要活性组，并基于此设计了一种通用噬菌体鸡尾酒，包含每种活性组中最广谱的噬菌体。此外，还利用预测模型为特定菌株设计了定制化噬菌体鸡尾酒，选择多种对目标菌株有效的噬菌体以增加治疗效果并减少耐药性发展的可能性。

关键发现

1、噬菌体活性预测模型的有效性：研究表明，对于具有较广宿主范围的噬菌体（作用于超过20%的细菌种群），机器学习模型的F1分数超过0.6，表明其能够可靠地预测噬菌体对未测试菌株的活性。以噬菌体Chap1为例，其预测模型的F1分数达到0.83，显示出较高的预测准确性。

2、噬菌体鸡尾酒疗法的优势：通用噬菌体鸡尾酒对训练数据集中64%的菌株有效，而在实际测试的50个菌株中也验证了这一效果。定制化噬菌体鸡尾酒在减少细菌再生长方面表现出更显著的效果，与通用鸡尾酒相比，其降低菌株生长的中位数评分更低（P=2.081e-05）。此外，利用机器学习模型预测的定制化鸡尾酒在人工尿液和犬尿中均显示出与基于实际测量活性的定制化鸡尾酒相当的疗效，且显著优于通用鸡尾酒（P=0.03502和P=0.03614）。

研究意义与未来展望

本研究成功构建了基于机器学习的噬菌体活性预测模型，并证明了其在噬菌体鸡尾酒疗法设计中的应用潜力。这种方法能够快速、准确地为特定感染菌株选择有效的噬菌体组合，为个性化噬菌体疗法的发展提供了有力支持。未来，随着更多广谱噬菌体的纳入和高通量平台的应用，预测模型的准确性和实用性将进一步提升，推动噬菌体疗法在临床实践中的广泛应用。同时，研究人员也强调了考虑噬菌体在实际感染环境中的活性以及与诊断测序相结合的重要性，并提出了在更复杂的临床样本中应用预测模型的挑战和解决方案。

参考来源：

Marianne Keith, Alba Park de la Torriente, Antonia Chalka, et al. Predictive phage therapy for Escherichia coli urinary tract infections: Cocktail selection for therapy based on machine learning models. PNAS, 2024, 121 (12): e2313574121.